Антитромбоцитарная терапия у больных ИБС: клопидогрель и/или ацетилсалициловая кислота?

5 128 просмотра

Решаемая, однако нерешенная проблема
Общепризнанным является представление о патогенезе ишемической болезни сердца (ИБС), заключающемся в чередовании циклов активизации и стабилизации системных и местных (в зоне атероматозного поражения сосудистой стенки) воспалительных процессов. При этом клинические проявления заболевания обуславливаются преимущественно двумя ведущими механизмами – стенозированием просвета коронарных сосудов и тромбообразованием (динамический процесс) в зоне стеноза. Эти механизмы ответственны и за переход стабильного течения ИБС в ее острую форму – острый коронарный синдром, когда происходит разрушение атеросклеротической бляшки и сопутствующее образование тромба, обтурирующего просвет сосуда в месте повреждения его стенки. В связи с этим многие исследователи рассматривают процесс, определяющий патогенез острого коронарного синдрома (ОКС) и его трансформацию в инфаркт миокарда (ИМ) как “атеротромбоз”. Это означает, что в основе предупреждения развития окклюзии коронарного русла должны лежать воздействия, направленные не только на стабилизацию бляшки, но и на нормализацию коагуляционного потенциала крови (Талаева Т.В. и соавт., 1997).
Ведущую роль в гемокоагуляции играют тромбоциты (кровяные пластинки), являясь как основой формирования тромба, так и активатором плазменных факторов свертывания. Известно, что активность тромбоцитов существенно возрастает при развитии атеросклероза, особенно резко – при наличии гипертриглицеридемии (ГТЕ) (Koga H. et al., 2006). В физиологических условиях гликопротеины CD36 на тромбоцитах обусловливают связывание богатых триглицеридами (ТГ) липопротеинов особо низкой плотности (ЛПОНП). Это обеспечивает тромбоциты свободными жирными кислотами (СЖК), необходимыми для продукции тромбоксана (ТхА2), однако в условиях ГТЕ подобный эффект лежит в основе резкой активации тромбоцитов (Englyst N.A. et al., 2003).
Активность тромбоцитов находится под постоянным подавляющим влиянием оксида азота (NO), высвобождаемого эндотелиоцитами. Уменьшение биодоcтупности NO, наблюдаемое как у больных с ИБС, с хронической сердечной недостаточностью, так и в экспери-ментальных условиях при блокаде синтетазы NO, приводит к реципрокному повышению активности ряда клеток крови, прежде всего тромбоцитов, с возрастанием протромбогенного потенциала и может являться одной из причин повышенного риска развития ИМ. Поэтому изменение функционального состояния тромбоцитов свидетельствует не только о состоянии свертывающей системы крови, но и косвенно указывает на функциональные возможности эндотелия и может быть показателем тяжести поражения сосудистой системы. Воздействия, направленные на нормализацию функциональной активности тромбоцитов, уже достаточно давно и успешно применяются в фармакотерапии ИБС. По данным многочисленных исследований, применение ацетилсалициловой кислоты (АСК) в низких дозах, существенно снижает агрегантные свойства тромбоцитов, предупреждает прогрессирование атеросклероза и развитие его острых клинических проявлений. Однако возможности этого направления лечения больных ИБС далеко не исчерпаны, так как представления о механизмах активации тромбоцитов и их функциональной значимости все время углубляются и, соответственно, расширяются показания для применения антитромбоцитарных препаратов, уточняются сведения о специфичности их воздействия на отдельные стороны функции тромбоцитов.

Длительное время тромбоциты рассматривались преимущественно как начальное звено свертывающей системы крови и как мишень для воздействий с целью предупреждения тромбообразования. Однако в настоящее время уже не вызывает сомнений значительно более широкий диапазон функциональных свойств кровяных пластинок, их участие в воспалительных реакциях, как системных, так и протекающих непосредственно в сосудистой стенке, в ремоделировании сосудистой стенки при ее повреждении, в развитии стенозов и рестенозов после проведения реваскуляризационных вмешательств. Это обусловило значительный интерес к решению проблемы корригирующих влияний на динамику атеросклероза, характер его клинических проявлений и, особенно, на эффективность микрохирургических методов лечения коронарной недостаточности через регуляцию функциональной активности тромбоцитов.

Особенности и препятствия
Прежде всего, применение АСК не во всех случаях оказывается эффективным, а у значительной части больных отмечается резистентность к агенту. Определяется это тем, что АСК относится к классу ингибиторов циклооксигеназы-1 (ЦОГ-1), локализующейся преимущественно в тромбоцитах и ответственной за продукцию основной части ТхА2 – одного из наиболее мощных их активаторов. Однако в клетках сосудистой стенки в различных патологических ситуациях, прежде всего – при воспалении, индуцируется активность циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), которая также способна продуцировать ТхА2 и активировать тромбоциты, и этот эффект не угнетается АСК в низких концентрациях. В высоких концентрациях ингибиторы ЦОГ-2 подавляет синтез ТхА2, однако параллельно блокируется и синтез простациклина, что в результате приводит к возрастанию коагуляционного потенциала крови.
Тромбоциты являются депо ряда биологических веществ и, высвобождая их в процессе активации, принимают участие в различных общеорганизменных защитных реакциях типа тромбообразования, воспаления, иммунного ответа. Прежде всего, тромбоциты относятся к числу одного из ведущих факторов развития воспаления и способствуют рекрутированию моноцитов в зону повреждения. Без предшествующего взаимодействия с тромбоцитами лейкоциты не могут прочно адгезировать к активированному эндотелию (Martins P.C. et al., 2004). Определяется это тем, что при повреждении васкулярной стенки тромбоциты прикрепляются к ней, способствуют появлению тромбоцитарно-моноцитарных агрегатов (ТМА), адгезии моноцитов и их трансэндотелиальной миграции. В эксперименте адгезия моноцитов к культуре эндотелия пупочной вены человека возрастала в 2 раза при наличии в среде 10–20% ТМА (Martins P.C. et al., 2004).
Образование ТМА осуществляется через взаимодействие Р-селектина, который перемещается на мембрану тромбоцитов и эндотелиоцитов из телец Вейбель-Паладе, с Р-селектин-гликопротеиновым лигандом (PSGL-1), постоянно экспрессированным на поверхности моноцитов. Р-селектин особенно обильно экспрессируется на поверхности активированных тромбоцитов и клеток эндотелия, являясь маркером их активации (Blann A.D. et al., 2003). В исследовании среди пациентов с ГТЕ установлено наличие четкой корреляции между толщиной стенки сонной артерии, ее жесткостью и экспрессией Р-селектина, причем эта корреляция не ослаблялась на фоне прочих факторов риска атеросклероза, что позволило сделать вывод о роли тромбоцитарного Р-селектина как независимого фактора развития изменений структуры сосудистой стенки (Koyama H. et al., 2003). Количество тромбоцитов, положительных по Р-селектину, возрастает при старении, увеличении систолического и диастолического давления крови, уровня гликозилированного гемоглобина и обратно корpелирует с содержанием липопротеинов высокой плотности (ЛПВП).
При развитии воспаления и возрастании концентрации С-реактивного протеина в крови с 0,94 до 2,47 мг/л содержание ТМА увеличивается на 50% (Harding S.A. et al., 2004). Аналогичный эффект отмечен в условиях оксидантного стресса, а у мышей с генетическим дефектом NADPH-оксидазы эндотелиоцитов, ответственной за продукцию супероксидного радикала, рекрутирование тромбоцитов и лейкоцитов при гиперхолестеринемии (ГХЕ) значительно ослаблено (Ishikawa M. et al., 2004). Использование моноклональных антител к Р-селектину тромбоцитов или PSGL-1 моноцитов при действии провоспалительных сти-мулов уменьшает образование ТМА, адгезию и рекрутирование моноцитов до контрольных значений.
С другой стороны, нейтрализация лейкоцитарных молекул адгезии или индуцирование нейтропении блокирует рекрутирование как лейкоцитов, так и тромбоцитов. У животных с дефицитом лейкоцитов адгезия тромбоцитов к эндотелию в условиях ишемии и реперфузии, при введении липополисахарида как индуктора воспаления и при уменьшении напряжения сдвига в условиях геморрагии резко угнетена. У интактных животных до 75% адгезии тром-боцитов при реперфузии являлось результатом тромбоцитарно-лейкоцитарного взаимодействия, а у мышей с генетически детерминированным дефицитом нейтрофилов и/или лимфоцитов, или с отсутствием ключевых лейкоцитарных молекул адгезии (CD18 и ICAM-1) при реперфузии после 45 мин ишемии рекрутирование тромбоцитов резко ослабевает (Cooper D. et al., 2004).
Помимо этого, при адгезии к эндотелию тромбоциты высвобождают цитокины типа CD40L и интерлейкина-1 (ИЛ-1), активирующие эндотелий (Wagner D.D., Burger P.C., 2003), а также тромбоцитарный фактор роста, обусловливающий миграцию и пролиферацию в субэндотелии гладкомышечных клеток и принимающий участие в ремоделировании сосудистой стенки. Поэтому целенаправленные воздействия на тромбоциты позволяют не только предупредить тромбообразование, но и существенно замедлить развитие воспаления в сосудистой стенке с ее повреждением и ремоделированием, уменьшить скорость прогрессирования атеросклеротического поражения и развития рестенозов после проведения реваскуляризационных вмешательств.
Сложность проблемы фармакологической регуляции активности тромбоцитов заключается в том, что на их мембране экспрессированы рецепторы к различным агонистам. Наиболее значимы в этом отношении тромбин, аденозин-дифосфат (АДФ), коллаген, тромбоксан А2, фибриноген, простагландины. Агрегантная активность тромбоцитов, возникающая при связывании этих агонистов с соответствующими рецепторами, реализуется по единой схеме и сопряжена с мобилизацией ионов кальция из внутриклеточных депо и экспрессией на мембране тромбоцитов гликопротеинов типа IIb/IIIa, которые являются рецепторами для фибриногена. Поэтому блокада рецепторов одного типа не предупреждает полностью возможность активации тромбоцитов. Даже использование блокаторов гликопротеинов IIb/IIIa, позволяющих контролировать интенсивность агрегации тромбоцитов, практически не влияет на реакцию высвобождения в ответ на действие различных агонистов и потому не предупреждает участие тромбоцитов в воспалительных и иммунных реакциях, в ремоделировании сосудистой стенки. Все это обусловливает поиск оптимальных путей фармакологического воздействия на тромбоциты, позволяющих тонко регулировать их функциональную активность.
Хотя АСК оказалась достаточно эффективной в предупреждении прогрессирования атеросклероза и развития его острых клинических проявлений, целесообразность и эффективность применения агента у больных в постинфарктном периоде остается спорной. Наличие у АСК выраженного противовоспалительного действия определяет несколько настороженное отношение к ее применению у больных с недавно перенесенным ИМ, у которых воспаление является неотъемлемым компонентом процесса “заживления” инфаркта с образованием соединительнотканного рубца на месте некротизированного участка миокарда. Значительное угнетение этого процесса, как было установлено в условиях применения препаратов глюкокортикоидов, может замедлять процесс “заживления” и способствовать развитию аневризмы.

Новые подходы
В последние годы в качестве антитромбоцитарной терапии все более широкое применение находят блокаторы рецепторов АДФ – одного из наиболее мощных активаторов тромбоцитов. Этот эффект достигается и при применении клопидогреля – производного тиенопиридина, селективно и необратимо связывающегося с тромбоцитарными рецепторами АДФ (Jarvis B., Simpson K., 2006). В результате рецепторы блокируются, устраняется стимулированное АДФ угнетение аденилатциклазы, уменьшение содержания циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), усиление экспрессии гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa и агрегация тромбоцитов (Kam P.C., Nethery C.M., 2003). Клопидогрель метаболизируется системой цитохрома Р-450 оксидазы гепатоцитов с образованием активного метаболита (тиолового производного). Максимум его плазменной концентрации отмечается через 1 час после приема препарата (Gachet C., 2001). Длительность полураспада клопидогреля после однократного приема составляет 8 часов (Wu K.K., Hoak J.C., 1974).
В последние годы выполнен ряд исследований, направленных на выяснение преимуществ различных видов антитромбоцитарной терапии. В основном сравнивались два препарата – АСК и клопидогрель, причем как при изолированном, так и сочетанном применении. В ряде исследований было показано достоверное преимущество клопидогреля относительно АСК у лиц с высоким риском кардиальных явлений. В исследовании CURE (Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Ischemic Events – Клопидогрель при нестабильной стенокардии для профилактики повторных ишемических событий) клопидогрель применялся у 12 562 пациентов с нестабильной стенокардией, госпитализированных с диагнозом ОКС в течение 24 часов после начала болевого приступа. Доза клопидогреля составляла 75 мг после однократной первоначальной “нагрузочной” дозы 300 мг. Оказалось, что сочетание АСК и клопидогреля оказалось значительно более эффективным в предупреждении развития острых состояний (“конечных точек”) на протяжении 9 месяцев (в среднем по группе), чем применение только АСК. Смерть, ИМ, инсульт или рефрактерная ишемия встречались на 34% реже в группе сочетанного применения АСК и клопидогреля без достоверного увеличения частоты кровотечений. При этом клопидогрель вносил свой положительный вклад в снижение частоты неблагоприятных исходов ИБС при сочетании со всеми основными группами препаратов, применяемых при ее лечении, – блокаторами b-адренорецепторов, ингибиторами АПФ, гиполипидемическими средствами и препаратами гепарина. В ходе субанализа PCI-CURE обнаружено, что у пациентов, которым выполнялась ангиопластика, применение клопидогреля более чем за 6 часов до вмешательства сопровождалось уменьшением риска событий к 28-му дню на 38%. При этом общая частота развития кровотечений была такой же, а желудочно-кишечных геморрагий – меньше (на 9,3%), чем после применения АСК (Walsh S.J. et al., 2005).
В исследовании CAPRIЕ сравнивалась эффективность клопидогреля и АСК в отношении предупреждения ишемического инсульта, инфаркта миокарда или сосудистой смерти у 19 185 больных с признаками атеросклеротического заболевания сосудов (перенесшие ишемический инсульт, ИМ или страдающих заболеванием периферических артерий); средняя длительность наблюдений составляла 1,91 года. Это исследование также показало преимущество клопидогреля по отношению к АСК. В еще одном исследовании – CREDO – целенаправленно изучалась эффективность указанных препаратов после проведения внутрисосудистых вмешательств, в результате чего было продемонстрировано 27%-ное снижение риска развития всех явлений (“комбинированной конечной точки”) по сравнению с АСК. В свою очередь, в исследовании CLASSICS изучали сравнительную безопасность и эффективность комбинаций АСК + клопидогрель и АСК + тиклопидин. Первое сочетание оказалась практически вдвое безопаснее в плане частоты развития кровотечений. И последнее по времени крупное исследование – CHARISMA (Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilization, Management and Avoidance – Клопидогрель для стабилизации высокого атеротромботического и ишемического рисков, лечения и профилактики), результаты которого опубликованы в 2006 году. В течение минимум 1 года наблюдались 15 603 пациента, и вновь было подтверждено преимущество клопидогреля перед АСК у лиц с документированными проявлениями ИБС, но не у тех, у которых отмечались только факторы риска таковой.
Хотя эффективность клопидогреля в лечении больных с хроническим течением ИБС и при высоком риске развития ОКС в настоящее время можно считать доказанной, целесообразность его применения у больных с недавно перенесенным ИМ остается спорной. Это определяется в значительной мере тем, что клопидогрель может влиять на процесс заживления некротизированного участка миокарда, что способно отрицательно отразиться на клиническом течении постинфарктного периода. Кроме того, в настоящее время лечение больных в постинфарктном периоде приобрело комплексный характер и включает применение ингибиторов АПФ, статинов, то есть препаратов, которые оказывают влияние на активность системного воспаления, на липидный состав крови и могут, таким образом, модифицировать также и функциональную активность тромбоцитов. Вопрос о том, какой эффект будет оказывать клопидогрель на фоне современных протоколов клинического ведения постинфарктных больных, остается малоизученным, что и определяет некоторую настороженность в отношении использования этого сочетания. Эти вопросы и явились задачей исследования, которое было проведено в отделении инфаркта миокарда и восстановительного лечения Национального научного центра “Институт кардиологии имени академика Н.Д. Стражеско” АМН Украины у больных ИБС с недавно перенесенным ИМ, то есть на контингенте пациентов высокого риска повторного развития острых коронарных явлений.

Пациенты и методы
В исследование были включены 20 больных с ИБС, которым с 7–10 дня после развития ИМ назначался препарат Клопигрел (клопидогрель, “ЮСВ Лимитед”, Индия) в суточной дозе 75 мг на фоне базовой терапии. Последняя включала бисопролол в дозе 2,5–5 мг/сут, изосорбида динитрат (40–80 мг/сут), периндоприл (4–8 мг/сут) или эналаприл (5–10 мг/сут) и симвастатин (10–20 мг/сут). Группу контроля составили 20 пациентов, получавших аналогичную базовую терапию, но принимавшие АСК в суточной дозе 100 мг вместо клопидогреля. По основным клинико-функциональным параметрам группа контроля была сопоставимой с основной группой.
Наблюдение осуществлялось в течение 3 месяцев. Всем пациентам проводились общеклиническое и биохимическое обследование, регистрация ЭКГ в динамике, ультра-звуковое исследование сердца, а при выписке (в конце стационарного периода) и через 3 месяца терапии – нагрузочное тестирование (велоэргометрия или, при невозможности, проба с шестиминутной ходьбой по NYHA). Тест с дозированной физической нагрузкой на велоэргометре был проведен у 18 пациентов основной группы и 19 больных группы контроля.

Полученные данные и обсуждение
Большая часть больных в исходном состоянии не имела значительных нарушений внутрисердечной гемодинамики, средняя фракция выброса левого желудочка составляла 55,0±1,6%. За период первого месяца у больных группы исследуемой терапии (+ Клопигрел) переносимость физической нагрузки повысилась на одну ступень (с 74,8±5,9 до 93,0±4,5 Вт, р<0,02). При повторном тестировании через три месяца в этой группе уменьшилось количество лиц, у которых на высоте нагрузки фиксировались изменения ЭКГ. Аналогичные результаты были получены и в группе контроля. Отмечали достоверное увеличение уровня выполненной работы через 3 месяца лечения.
У части больных с осложненным течением заболевания (ранняя постинфарктная стенокардия, наличие аневризмы или значительной дилатации полости ЛЖ) и у лиц старше 70 лет проводился тест с шестиминутной ходьбой при выписке из стационара и через 3 месяца после лечения. Дистанция шестиминутной ходьбы при выписке у этой категории больных в основной группе составила 380,0±90,4 м, а через 3 месяца – 415,0±61,5 м, что достоверно не отличалось от показателей в группе контроля: (370,0± 50,5 и 407,5±53,9 м соответственно).
Ни у одного из наблюдаемых больных применение препарата “Клопигрел” не сопровождалось развитием отрицательных эффектов в виде ухудшения клинического течения, неконтролируемого нарушения свертываемости крови или появления кровотечений.
Таким образом, полученные данные показывают, что применение препарата “Клопигрел” в сочетании со стандартной терапией у больных в остром периоде ИМ является безопасным, улучшает клиническое течение и переносимость физической нагрузки, не ухудшая процессы репарации в зоне инфаркта.

Литература

Талаева Т.В., Корниенко О.В., Братусь В.В. и др. Атерогенная модификация липопро-теинов крови и гиперхолестеринемия как следствия острого воспалительного процесса. Журнал АМН Украины 1997; 3(3): 463-471.
Blann A.D., Nadar S.K., Lip G.Y. The adhesion molecule P-selectin and cardiovascular disease. Europ Heart J 2003; 24(24): 2166-2179.
Cooper D., Russell J., Chitman K.D. et al. Leukocyte dependence of platelet adhesion in postcapillary venules. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2004; 286: 1895-1900.
Englyst N.A., Taube J.M., Aitman T.J. et al. A novel role for CD36 in VLDL-enhanced platelet activation. Diabetes 2003; 52: 1248-1255.
Gachet C. ADP receptors of platelets and their inhibition. Thromb Haemost 2001; 86: 222-232.
Harding S.A., Sarma J., Josephs D.H. et al. Upregulation of the CD40/CD40 ligand dyad and platelet-monocyte aggregation in cigarette smokers. Circulation 2004; 109(16): 1926-1929.
Ishikawa M., Stokes K.Y., Zhang J.H. et al. Cerebral microvascular responses to hypercholesterolemia. Roles of NADPH oxidase and P-selectin. Circ Res 2004; 94: 239-246.
Jarvis B., Simpson K. Clopidogrel: a review of its use in the prevention of atherothrombosis. Drugs 2000; 60: 347-377.
Kam P.C., Nethery C.M. The thienopyridine derivatives (platelet adenosine diphosphate receptor antagonists), pharmacology and clinical developments. Anaesthesia 2003; 58: 28-35.
Koga H., Sugiyama S., Kugiyama K.et al. Elevated levels of remnant lipoproteins are associated with plasma microparticles in patients with type-2 diabetes mellitus without obstructive coronary artery disease. Europ Heart J 2006; 27(7): 817-823.
Koyama H., Maeno T., Fukumoto S. et al. Platelet P-selectin expressin is associated with atherosclerotic wall thickness in carotid artery in humans. Circulation 2003; 108(5): 524-529.
Martins P.C., van den Berk N., Ulfman L.H. et al. Platelet-monocyte complexes support monocyte adhesion to endothelium by enhancing secondary tethering and cluster formation. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2004; 24: 193-199.
Wagner D.D., Burger P.C. Platelets in inflammation and thrombosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2003; 23: 2131-2140.
Walsh S.J., Spence M.S., Crossman D. et al. Clopidogrel in non-ST segment elevation acute coronary syndromes: an overview of the submission by the British Cardiac Society and the Royal College of Physicians of London to the National Institute for Clinical Excellence, and beyond. Heart 2005; 91(9): 1135-1140.
Wu K.K., Hoak J.C. A new method for the quantitative detection of platelet aggregates in patients with arterial insufficiency. The Lancet 1974; 19: 924-926.

Автора:
В.А. Шумаков
д.м.н., профессор

Л.Н. Бабий
д.м.н.

Национальный научный центр
“Институт кардиологии имени
академика Н.Д. Стражеско”
АМН Украины, г. Киев