Герпетические инфекции — все сложнее, чем казалось … (окончание)

2 492 просмотра

Поражающие человека герпесвирусы: вирусы простого герпеса типов 1 и 2 (herpes simplex virus – HSV-1 & HSV-2), вирус ветряной оспы (varicella zoster virus – VZV), цитомегаловирус (CMV), вирус Эпштейна-Барра (Epstein-Barr virus – EBV), герпесвирусы человека (human herpesvirus – HHV-6 & HHV-7) и герпесвирус саркомы Капоши (Kaposi’s sarcoma herpesvirus – KSHV/HHV-8). Чаще всего встречаются HSV-1 и HSV-2.
Вирус ветряной оспы
и опоясывающего герпеса
После начала широкого применения вакцины против вируса ветряной оспы (ВО) в 1995 году (вакцина Ока) во всем мире возник вполне объяснимый интерес в отношении ее индивидуальной эффективности, так же как и потенциальной роли в системе национальных профилактических программ. При этом речь идет как о заболеваниях и заболеваемости собственно ветряной оспой, так и опоясывающим лишаем (Seward J.F. et al., 2002).
Проведенные в Германии и Франции наблюдательные исследования госпитализации детей с ВО показали сохраняющуюся тяжесть таких случаев, а также связанных с ними осложнений. Подавляющее большинство детей были в возрасте до 5 лет, а особая тяжесть заболевания имела место на фоне предшествовавшего приема иммуносупрессивной терапии в связи с различными показаниями. Частота развития неврологических осложнений составляла 8–16% при уровне смертности от заболевания до 1% (Grimpel E. et al., 2004; Liese J. et al., 2004). Авторы связывают столь неидеальные показатели с отсутствием систематической всеобщей вакцинации в этих странах, в отличие, например, от США, где заболеваемость и показатели госпитализации снизились на 75–80%. В свою очередь, V. Grote и сотрудников (2004) в ходе исследований инфекций VZV заинтересовали случаи опоясывающего лишая как причины госпитализации детей. Как оказалось, из 13 миллионов всех заболевших и поступивших в больничные учреждения в возрасте до 16 лет у 60 детей и подростков состояние было обусловлено опоясывающим герпесом. Во всех случаях имели место лихорадка и болевой синдром, в 10% развивался менингоэнцефалит. Заслуживает отдельного внимания тот факт, что у подавляющего большинства госпитализированных не было иммунологических нарушений. Иными словами, столь тяжелые формы заболевания возможны (и возникают) у соматически благополучных лиц.
В свое время возникли опасения, что по мере снижения заболеваемости ВО вследствие внедрения системной вакцинации детского населения и результирующего сокращения контактов взрослых и детей с первичной инфекцией произойдет рост заболеваемости опоясывающим герпесом. Такие мнения не оправдались, поскольку, в частности, A.O.A. Jumaan и сотрудники (2003) в результате исследований в штате Вашингтон, США, выявили незначительную ее динамику – с 3,8 до 4,3/1000 человеко-лет в период 1992–1996 годов без существенных изменений в последующие 9 лет (Jumaan A.O. et al., 2005).
Впрочем, наряду со вполне определенными результатами, свидетельствующими об эффективности вакцины против VZV, продолжает оставаться открытым вопрос о необходимости ревакцинации ребенка для дальнейшего снижения риска заболевания (Whitley R.J., 2005).
Особенность вирусологической диагностики ВО состоит в трудности выделения клеточно-ассоциированного вируса в тканевой культуре после простого смыва или соскоба с элементов сыпи на коже и/или слизистых оболочках. Вот почему многие исследователи предпочитают применять либо стандартную полимеразную цепную реакцию (ПЦР), либо технологию ПЦР легкого цикла для детекции ДНК VZV. Технология позволяет в краткие сроки проводить мультиплекс-ПЦР в реальном времени. Сравнительные исследования показали преимущества системы Swab Extraction Tube System (S.E.T.S.) в отношении себестоимости, чувствительности и быстроты получения результатов в отличие от традиционной MagNA Pure при выявлении ДНК VZV (Issa N.C. et al., 2004).
В терапии опоясывающего герпеса у лиц с ослабленным иммунитетом исследовали свойства ацикловира и бромовинил-арабинозил-урацила, еще именуемого арабинофуранозил-Е-5-(2-бромовинил)урацилом или просто БВ-араУ. В то же время сведений об эффектах фамцикловира или валацикловира у таких больных пока не имеется. R. Bidault и сотрудники (2004) провели сравнительное популяционное исследование фармакокинетических и факмакодинамических характеристик перорально принимаемого валацикловира и внутривенно вводимого ацикловира при опоясывающем герпесе у лиц с иммунологическими нарушениями. Как оказалось, прием валацикловира в стандартных дозах (1 г 3 раза в день на протяжении 7 суток) обеспечивает аналогичную, если не большую величину показателя площади под кривой (AUC – фармакокинетический показатель), пикового уровня концентрации (Смакс) и остаточного уровня (Смин), что свидетельствует о его преимуществах перед ацикловиром в плане удобства для больных при амбулаторном лечении. Впрочем, в случае прогрессирования заболевания на фоне пероральной терапии противовирусными средствами непременно необходима госпитализация больного для парентерального введения ацикловира.
Безусловного внимания заслуживает появление высокоэффективной вакцины против VZV, применение которой у лиц старше 60 лет позволяет снизить заболеваемость опоясывающим герпесом и обусловленную им смертность (Oxman M.N. et al., 2005). В самом деле, заболеваемость уменьшается на 61%, частота случаев постгерпетической невралгии – на 66,5%, а местных бактериальных осложнений – на 51,3%. Распределение высыпаний в случае все же возникновения заболевания в пределах дерматомов не отличается от такового на фоне применения плацебо. Так, в целом, у 13,5% больных поражаются участки иннервации ветвями тройничного нерва, в 16,5% случаев имеет место цервикальная, в 46,6% – торакальная, в 13,9% – люмбальная и 8,5% – сакральная локализация сыпи. Таким образом, вакцинация обеспечивает сокращение заболеваемости опоясывающим герпесом у пожилых лиц с равной эффективностью среди дерматомов, включая глазничную ветвь тройничного нерва. По мнению M. Caulfield и соавторов (2003) действие вакцины обусловлено влиянием на процессы затухания реакций клеточного иммунитета. Дальнейшие исследования проводятся в направлении оценки длительности такого усиления иммунного ответа (Arvin A., 2005).
Цитомегаловирус
Цитомегаловирус (CMV) – представитель подсемейства бета-герпесвирусов – нередко является, в частности, возбудителем инфекционных процессов у лиц, перенесших трансплантацию органов, что определяет практическое значение его исследований.
Типично позднее (отдаленное во времени) начало CMV-инфекционного заболевания у реципиентов стволовых клеток гемопоэза обусловливает проблемную необходимость профилактического применения антивирусных средств в течение нескольких месяцев (до полугода). В свете этого актуальны меры по определению факторов риска и оценке индивидуальных рисков развития таких осложнений, в том числе для реципиентов трансплантации солидных органов. По мнению R.R. Razonable и сотрудников (2003), после пересадки органа риск CMV-инфекции максимален если донор серопозитивен, а реципиент — серонегативен в отношении возбудителя. Предложенная авторами бальная система оценки рисков учитывает специфические факторы, влияющие на развитие инфекционного заболевания. Среди них:
> репликация CMV вскоре после прекращения анти-CMV-профилактики
> репликация HHV-6 и HHV-7 (герпесвирусов человека) на фоне анти-CMV-профилактики
> тип трансплантации солидного органа
> отторжение трансплантата в течение первых 3 месяцев после вмешательства
> отсутствие CMV-сероконверсии.
Оценка факторов риска проводится в настоящее время в клинике Мейо (США). В результате ожидается появление алгоритма определения пациентов, требующих долговременной профилактики позднего начала CMV-инфекции.
CMV-инфекция была и продолжает оставаться ведущим осложнением у реципиентов трансплантаций тонкого кишечника, сердца или печени, причем в особенности при мультиорганной трансплантации (Bonatti H. et al., 2004; Munoz P. et al., 2005; Munoz V. et al., 2005). Так, инфекционный процесс развивается почти у половины перенесших пересадку кишечника от серопозитивных доноров, в том числе, у каждого пятого из больных диагностируют CMV-энтерит. В кардиологической трансплантологии CMV является самым распространенным возбудителем, несмотря на облигатно применяемые профилактические меры. В практике трансплантационной гепатологии виремия возникает у 60% реципиентов (в 30% случаев – клинические проявления, в 8% – CMV-этерит). У более чем 90% таких больных эффективна терапия ганцикловиром или валганцикловиром.
Что касается диагностики, то исторически методикой выбора в трансплантологии у лиц группы высокого риска стало выявление 65-кДа-фосфопротеина CMV (фп65 или pp65). Непосредственное сравнение результатов такого определения pp65-антигенемии и ДНК CMV посредством ПЦР в реальном времени (РВ-ПЦР) показало более высокую чувствительность второго из методов. Кроме того, очевидным стал факт более высокой, чем это считалось, частоты случаев латентной CMV-инфекции у поступающих в отделения интенсивной терапии больных группы высокого риска (Camargo L.F.A. et al., 2003).
Признанным успехом фармакотерапии в трансплантологической практике стало появление валганцикловира, что исключило необходимость внутривенного введения ганцикловира благодаря достижению более высоких концентраций активного вещества в плазме крови по сравнению со вторым из агентов при любом пути введения. Так, по данным P. Reusser и соавторов (2004), величина AUC для валганцикловира после перорального приема достоверно превышает таковую у препарата сравнения. А представленные ранее H. Wiltshire и сотрудниками (2003) результаты показывают достоверное замедление развития виремии у реципиентов нового агента благодаря большей, так называемой системной экспозиции, при отсутствии сколько-нибудь значимых явлений токсичности. Кроме того, эффективность валганцикловира, исходя из меньшего уровня контаминации CMV-ДНК и меньшего числа заболевших, включая вирус-отрицательных реципиентов трансплантации органов от серопозитивных доноров, подтверждается по результатам ряда небольших исследований (Singh N. et al., 2003; Kalpoe J. et al., 2004; Diaz-Pedroche C. et al., 2005; Len O. et al., 2005.
Прочие герпесвирусы
Среди прочих членов семейства herpesviridae – EBV, HHV-6, HHV-7 и HHV-8 – вирус Эпштейна-Барра заслуживает внимания в связи с появившимися новыми фактами. Так, при исследовании методом РВ-ПЦР его содержания у больных острым инфекционным мононуклеозом, максимум виремии (1,5×104 копий EBV-ДНК/мл) совпадал с моментом наибольшего содержания вирусной нуклеиновой кислоты в мононуклеарных клетках периферической крови (4,8×103 копий в 106 клеток), а также пиком клинической тяжести заболевания (приблизительно на 10-е сутки после начала). В дальнейшем падение контаминации EBV вдвое происходило, в среднем, с интервалом 3 суток (Balfour H.H. et al., 2003). В 2005 году H.H. Balfour и сотрудники представили результаты клинического испытания у таких больных валацикловира (3 г/сут на протяжении 2 недель), причем в группе сравнения пациенты не получали антивирусной терапии. Снижение уровня EBV-ДНК более чем на 2 порядка (100 раз) произошло у 70% принимавших валацикловир и у 10% не получавших активную терапию пациентов. Радикальное снижение вирусной контаминации сопровождалось отчетливым изменением клинического состояния.
Заключение
Наряду с эффектами диагностики, терапии и профилактики герпетических инфекций, все усиливающаяся миграция населения в мире, возрастающая роль ранее менее значимых путей заражения (орально-генитальный и наоборот), а также увеличение численности иммунологически скомпрометированных лиц (ВИЧ-инфекция, реципиенты трансплантаций) обусловливают не уменьшающуюся актуальность проблемы, что требует дальнейших усилий, предпочтительно на основе междисциплинарного подхода.
Авторы:
Ингемар Борг