Клініко-фармакологічні переваги застосування мікронізованого метформіну — аналіз досвіду клінічного використання

2 157 просмотра

Фармакологічні властивості бігуанідів
У відповідності до рекомендацій Європейського Товариства страхової медицини з лікування II типу цукрового діабету (1999р.) пероральні цукрознижуючі препарати (ПЦП) призначають при відсутності компенсації обміну речовин у разі дотримання дієти та фізичних навантажень, а також у разі, коли рівень глікозильованого гемоглобіну перевищує 6,5%. Фармакотерапію у хворих на ЦД з надмірною масою тіла та інсулінорезистентністю рекомендується розпочинати з бігуанідів (метформін). За механізмом дії метформін відносять до антигіперглікемічних препаратів. Зменшення глікемії при призначенні метформіну відбувається не за рахунок стимуляції секреції інсуліну, а через його вплив на периферичні механізми транспорту та утилізації глюкози.
Клініко-фармакологічними дослідженнями встановлено, що метформін відновлює чутливість периферичних інсулінових рецепторів до інсуліну, що приводить до зменшення інсулінорезистентності. І хоча остаточно механізми ще не розшифровано, однак відомо, що метформін підвищує активність фосфорилювання b-субодиниці інсулінового рецептора и поліпшує інсулін-рецепторну взаємодію. Також метформін підвищує активність фосфатидилінозитол-3-кінази, яка приймає участь у регуляції функції глюкозних транспортерів. Тобто основні ефекти метформіну реалізуються на рецепторному та пострецепторному рівнях. Метформін активує процес транслокації глюкозних транспортерів GLUT-1 та GLUT-4, в результаті чого підвищується транспорт глюкози та її утилізація в м’язових клітинах та гепатоцитах. Метформін посилює транспорт глюкози в адипоцити навіть при незначних концентраціях інсуліну. Аналізуючи дію метформіну слід відзначити, що він впливає практично на всі основні патогенетичні ланки Цукрового діабету II типу:
> підвищує спорідненість інсулінових рецепторів до інсуліну
> посилює пострецепторну передачу інсулінового сигналу
> збільшує синтез глікогену в м’язах
> знижує базальну гіперінсулінемію
> нормалізує першу фазу секреції інусліну
> знижує базальний рівень вільних жирних кислот
> пригнічує продукцію глюкози печінкою
> збільшує період напіврозпаду інсуліну в печінці
> пригнічує ефекти глюкагону в печінці
> сповільнює кишкову абсорбцію глюкози
> збільшує утилізацію глюкози слизовою кишечника
> виявляє гіполіпідемічну дію – знижує рівень тригліцеридів, пригнічує активність ключових ферментів синтезу холестерину, знижує ліполіз, підвищує рівень ліпопротеїдів високої щільності
> поліпшує реологічні властивості крові – пригнічує процеси агрегації тромбоцитів, рівень тромбоксану, b-тромбоглобуліну, VIII фактору згортання крові, активує процеси фібринолізу
> сприяє нормализації маси тіла за рахунок анорексигенної дії та зниження гіперінсулінемії.

Клінічні переваги мікронізованої форми метформіну
Серед генеричних препаратів метформіну, які представленні на фармацевтичному ринку України на особливу увагу заслуговує препарат Глікомет, який випускається фармацевтичною компанією “ЮСВ Лімітед” з використанням технології мікронізації. Дана технологія полягає у додатковій обробці субстанції метформіну з подрібненням та просіюванням часток розміром до 100 мікрон і перемішування до досягнення рівномірності розподілу діючої речовини в таблетці. Фармакологічна доцільність мікронізації полягає у тому, що метформін при пероральному застосуванні недостатньо всмоктується і має певну подразнюючу дію на кишечник. Згідно літературних даних близько 3% пацієнтів, які приймають препарати метформіну, скаржаться на диспепсичні явища. Завдяки мікронізації вдається суттєво поліпшити швидкість всмоктування метформіну та зменшити його негативний вплив на слизову шлунково-кишкового тракту. Крім того, це дозволяє покращити зручність використання, оскільки Глікомет можна приймати на відміну від інших препаратів метформіну без залежності від прийому їжі.
Ефективність та переносимість препарату Глікомет вивчалась в пост-реєстраційних клінічних дослідженнях в Україні на базі 4-х провідних наукових діабетологічних центрів: Київського Інституту ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка АМН України, Інституту проблем ендокринної патології ім. В.Я. Данилевського (Харків), Українського науково-практичного центру ендокринної хірургії, трансплантації ендокринних органів та тканин МОЗ України та кафедри ендокринології Національного медичного університету ім. акад. О.О.Богомольця.
У дослідження, що були проведені в Київському Інституті ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка АМН України, було включено 25 хворих на ЦД II типу (8 чоловіків та 17 жінок), які перебували на амбулаторному лікуванні. Вік пацієнтів складав 61,3±1,7 року, тривалість захворювання – 7,4±1,6 року. Глікомет призначали у дозі 500 мг 3 рази на добу на фоні терапії препаратами сульфонілсечовини, які хворі отримували раніше. Тривалість спостереження складала, в середньому, 32 дні.
Результати дослідження наведено у таблиці.
Таблица 1 Результаты исследований
Як видно з результатів, наведених у таблиці, на фоні прийому Глікомету відмічається достовірне зниження глікемії натще (р<0,01), що свідчить про достатньо ефективне пригнічення печінкової резистентності до інсуліну. Позитивну динаміку показників вуглеводного обміну в обстежених підтверджує також нормалізація добового діурезу та зменшення глюкозурії (р<0,05). У частини хворих (8 пацієнтів) призначення Глікомет дозволило зменшити дози препаратів сульфонілсечовини. Покращення лабораторних показників супроводжувалось сприятливою динамікою суб'єктивних симптомів у всіх хворих. В кінці курсу лікування обстежені відмічали зменшення або зникнення відчуття сухості в роті, спраги, частоти сечовипускання та добової кількості сечі. Після проведеного лікування свербіння шкіри та геніталій повністю зникли у 5 із 6 жінок, які на це скаржились, а у 1 пацієнтки прояви значно зменшились. В дослідженні не зафіксовано жодного епізоду гіпоглікемії. Особливо в результатах дослідження відмічається добра переносимість Глікомету. За увесь період спостереження не зафіксовано жодного випадку шлунково-кишкових розладів, навіть коли пацієнти приймали препарат до їди. В дослідження на клінічній базі Інституту проблем ендокринної патології ім. В.Я. Данилевського (Харків) було включено 36 хворих, які отримували Глікомет впродовж 30 днів. Із них 20 пацієнтів були з діагнозом ЦД II типу і 16 осіб – із гіпоталамічним синдромом. Вік обстежених на ЦД II типу – від 36 до 70 років (середній – 52,27±2,09), тривалість захворювання складала від 1 до 19 років (середня – 6,5±1,11). Попередня цукрознижуюча терапія проводилась сульфоніламідами, бігуанідами, постпрандіальними регуляторами та інсуліном. У 14 осіб Глікомет застосовували у якості монотерапії; у 4-х – у поєднанні з сульфоніламідами та у 2-х пацієнтів – в комбінації з інсуліном. Середня доза препарату складала 1000 мг на добу. Вік хворих на гіпоталамічний синдром був від 16 до 53 років (середній – 30,2± 1,9). Середня тривалість захворювання на гіпоталамічний синдром становила 6,6± 1,68 року (від 1 до 23 років). Середня доза Глікомету складала 500 мг/добу.Рисунок 1 и 2Рисунок 3
Результати досліджень представлені на діаграмах (рисунки 1–3). Із приведених даних видно, що лікування препаратом Глікомет приводить до статистично достовірного зменшення рівня глюкози в крові (Г/к) натще (на 25%) а також зумовлює тенденцію до зменшення рівня постпрандіальної глікемії, що вказує на позитивний вплив на вуглеводний обмін у хворих на ЦД II типу. Що стосується ліпідного спектру, то застосування препарату сприяє перш за все зменшенню рівня тригліцеридів (на 16,2%), особливо підвищеного у даної категорії пацієнтів. Незначне зменшення індексу маси тіла (ІМТ) у хворих з гіпоталамічним синдромом (на 3,45%) може бути наслідком малої тривалості спостережень. Проте позитивна зміна показників ліпідного спектру крові і перш за все – атерогенних b-ліпопротеїдів (на 6,2%) свідчить про патогенетичну обумовленість використання метформіну у цих хворих. Серед результатів дослідження відсутні дані про відміну препарату чи про випадки диспепсичних розладів, що є підтвердженням доброї переносимості лікування препаратом Глікомет.
Під спостереженням у відділі профілактики та лікування ЦД Українского науково-практичного центру ендокринної хірургії, трансплантації ендокринних органів і тканин МОЗ України перебувало 24 пацієнти (15 жінок та 9 чоловіків), з діагнозом ЦД II типу. Середній вік пацієнтів складав 59,04± 1,7 року, тривалість захворювання – 6,25± 1,5 року. Всі хворі отримували препарат Глікомет, із них 15 – в дозі 500 мг двічі на день і 9 – по 850 мг двічі на день; у вигляді монотерапії (8 осіб), або у поєднанні з похідними сульфонілсечовини (16 осіб) впродовж 6 тижнів.
На тлі лікування Глікометом у хворих відмічалось поліпшення показників вуглеводного обміну, що проявлялось статистично достовірним зниженням рівню глікемії натще (до лікування 10,08±0,46 мг/дл, після лікування – 8,2±0,49 ммоль/л). Достовірно знижувався рівень фруктозаміну (до 3,45±0,13 ммоль/л). Про зменшення проявів інсулінорезистентності свідчить зменшення показника вмісту інсуліну в крові на 11% порівняно з вихідним рівнем. Крім того, про зменшення інсулінорезистентності свідчить і зменшення на 23,6% індексу НОМА. При цьому підвищився синтез оксиду азота (на 11%), що також може бути обумовлене зниженням інсулінорезистентності. Відмічено покращення стану ліпідного обміну, яке підтверджується зниженням показників загального холестерину, ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ) та ліпопротеїдів дуже низької щільності (ЛПДНЩ), тригліцеридів, b-ліпопротеїдів при зростанні рівня ліпопротеїдів високої щільності (ЛПВП)
Останніми роками важливого значення в процесах атеросклеротичного ураження судин надають генералізованому запаленню. У пацієнтів з ЦД II типу, виявлено значне збільшення вмісту в плазмі крові такого маркеру запалення, як фібриноген, який через 6 тижнів лікування препаратом Глікомет достовірно знизився на 13%.
У висновках досліджень відмічається добра переносимость препарата Глікомет. Побічних ефектів від його застосування не зафіксовано. Не відмічено явищ порушення функції печінки, як то негативних змін активності печінкових ферментів.
На клінічній базі кафедри ендокринології НМУ і відділення Київського міського центру ендокринології та обміну речовин, препарат Глікомет вивчався у 30 хворих на ЦД типу II (14 жінок та 16 чоловіків) віком від 37 до 70 років.
Хворі розподілялись на 3 клінічні групи: до першої включили 9 пацієнтів, яким препарат Глікомет призначали в режимі монотерапії в дозі від 500 до 2500 мг; до другої групи – 9 осіб, яким Глікомет поєднували з цукрознижуючими засобами групи сульфонілсечовини, 3-ю групу склали 12 хворих, яким проводили комбіновану терапію Глікометом та інсуліном. Курс лікування та спостереження склав 8–12. Початкова доза препарату була 500 або 850 мг з поступовим її збільшенням до клінічно ефективної.
Препарат Глікомет виявив хороший гіпоглікемічний ефект (рисунок 4) як при застосуванні його в режимі монотерапії, так і в поєднанні з іншими цукрознижуючими засобами. Аналіз динаміки показників ліпідного обміну виявив зниження рівня тригліцеридів на 1,03 ммоль/л, або 35,4%, що є суттєвим чинником в зниженні інсулінорезистентності та профілактиці ускладнень у таких хворих.
Результати цього клінічного дослідження підтвердили добру переносимість та відносну безпечність застосування препарату Глікомет за умов адекватного призначення та враховуючи протипоказання та ситуації ризику.
Рисунок 4
Таким чином, підсумовуючи результати та висновки вивчення препарату Глікомет, можна зазначити, що фармакологічні особливості вирізняють цей засіб не лише як препарат вибору при лікуванні ЦД II типу, що поєднується з ожирінням, але і суттєво розширюють можливості його використання, зокрема у осіб з проявами метаболічного або гіпоталамічного синдромів. Глікомет не лише нормалізує показники глікемії, але також поліпшує ліпідний спектр крові, зменшує інсулінорезистентність. Глікомет сприяє зменшенню ІМТ, покращує реологічні властивості крові та зменшує ознаки генералізованого запалення у хворих з атеросклерозом. Препарат ефективний як у якості монотерапії, так і в поєднанні із іншими цукрознижуючими засобами та інсуліном.
Завдяки використанню в препараті Глікомет технології мікронізації діючої речовини (метформіну) лікування даним засобом краще переноситься хворими, рідше викликає розвиток шлунково-кишкових ускладнень та є більш зручним порівняно із звичайним метформіном.
График
Глікомет SR – пролонгована форма мікронізованого метформіну
Новим кроком у використанні метформіну може стати розроблена спеціалістами компанії “ЮСВ Лімітед” пролонгована форма цього препарату – Глікомет SR. Однак, перш ніж перейти до оцінки фармакологічних переваг цього засобу тривалої дії, важливо спинитися на тому, що ж обмежує можливості клінічного використання метформіну у звичайних таблетках.
Перш за все – це його низька біодоступність. Метформін не досить добре всмоктується в шлунково-кишковому тракті, при цьому із зростанням дози біодоступність зменшується, тобто кількість абсорбованого метформіну мало підвищується із збільшенням дози.
По друге – це коротка тривалість дії, внаслідок чого звичайні форми метформіну не можуть вплинути на підвищений рівень синтезу глюкози печінкою у вранішній час. Крім того – це тісний зв’язок між часом прийому їжі та часом прийому препарату, оскільки однократний прийом не завжди дозволяє зменшувати швидкість абсорбції глюкози з кишечнику. Внаслідок цього, раціонально приймати невисокі дози метформіну через невеликі проміжки часу.
По-третє – це подразнюючий вплив метформіну, особливо у високій концентрації, на слизову шлунково-кишковому тракту, що вимагає знову ж-таки, прив’язувати прийом звичайних препаратів метформіну до часу прийому їжі.
В результаті виникає ряд проблем, серед яких: необхідність призначення препарату 3 рази на добу, велика кількість таблеток для прийому, незручність для хворого, недостатній глікемічний контроль та велика кількість побічних ефектів
Тому було запропоновану лікарську форму із уповільненим вивільненням метформіну, яка б забезпечувала, з одного боку, зручність для хворого у вигляді прийому 1 раз на добу, а з іншого – дозволяла суттєво зменшити кількість ускладнень.
Глікомет SR – перший доступний в Україні препарат з повільним вивільненням метформіну. Препарат випускається за запатентованою технологією “Hot/Melt”, суть якої полягає в температурній обробці та нанесенні гідрофобно-гідрофільних полімерів на мікрогранули мікронізованого метформіну (рисунок 5). На першому етапі з мікронізованого метформіну формуються гранули. Потім гранули нагріваються і покриваються гідрофобним покриттям, після чого охолоджуються. Охолоджені гранули вкриваються гідрофільним полімерним покриттям і нагріваються. Нагріті гранули охолоджуються і пресуються в таблетки. Використання технології “Hot/Melt” забезпечує не лише рівномірний розподіл мікронізованого метформіну, але й дозволяє формувати таблетки з мінімально можливим розміром і масою. Крім того, вказана технологія дозволяє досягати фармакокінетичної еквівалентності Глікомету SR оригінальному препарату.
Завдяки тому, що ретардуванню підлягає не таблетка в цілому, а безпосередньо мікрогранули, така таблетка не втрачає своїх властивостей у разі її руйнації. Таку таблетку можна навіть ділити навпіл, що створює додаткові зручності для пацієнта та лікаря, оскільки можна підбирати необхідну дозу.
Оскільки полімери з різною молекулярною масою розчиняються в різних ділянках шлунково-кишкового тракту, забезпечується вивільнення діючої речовина на усьому його протязі. Кількість метформіну, яка доступна для абсорбції, лишається завжди меншою за 500 мг завдяки повільному вивільненню визначеної кількості метформіну через рівні проміжки часу. Рівномірний розподіл мікронізованого метформіну в таблетці додатково гарантує його плавне вивільнення під час її гастроентерального пасажу, внаслідок чого зменшується подразнюючий вплив метформіну на слизову оболонку, тобто обмежуються явища диспепсії. Перевищення швидкості абсорбції метформіну із таблетки Глікомет SR над швидкістю його елімінації обумовлює зростання біодоступності активної речовини та підтримання в плазмі достатнього рівня метформіну впродовж доби.
Збільшена тривалість дії метформіну дозволяє посилити контроль за синтезом глюкози в печінці, особливо у вранішній час, а також за всмоктуванням глюкози із кишечника, незалежно від часу прийому їжі. До того ж із літературних джерел відомо, що зменшення кількості таблеток, які змушений приймати хворий на ЦД II типу, покращує не лише його комплаєнс (прихильність), але й поліпшує загальний контроль за рівнем глюкози в крові. Однократний прийом метформіну на добу полегшує також лікарю підбір дози для поєднаної цукрознижуючої терапії з іншими засобами, що приймають 1 раз на день, а саме: з піоглітазоном, гліпізидом (Глінез XL), глімепіридом.Рисунок 6
Клінічні дослідження, які вже були проведені в Індії з метою вивчення ефективності Глікомет SR порівняно із звичайними таблетками метформіну, довели, що застосування пролонгованої форми дозволяє більш надійно контролювати як глікемію натще, так і її постпрандіальний рівень (рисунок 6).
Отже, можна зробити висновок, що форма з повільним вивільненням метформіну, яка реалізована в препараті Глікомет SR, має певні переваги над звичайними і дозволяє розширити клінічні можливості для застосування метформіну. Що стосується дозування препарату, то враховуючи фармакологічні показники біодоступності метформіну та його подразнюючий вплив на слизову оболонку шлунка і кишечника, дозу Глікомет SR до 1000 мг включно приймають 1 раз на день, яку для зручності (полегшення ковтання) можна розділити навпіл. Дозу понад 1000 мг краще призначати у два прийоми, наприклад, ввечері та зранку.

Джерела літератури

Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., Креминская В.М. Лечение сахарного диабета и его осложнений: Учеб. пособие. — М: ОАО «Издательство «Медицина», 2005. — 512 с.
Боднар П.М., Комісаренко Ю.І., Пешко А.О., Кирієнко Д.В. Застосування препарату глікомет в терапії цукрового діабету 2-го типу. Методичні рекомендації. НМУ, Київська міська держ.адміністрація, Головне управління охорони здоров’я та медичного забезпечення, Київський міський центр ендокринології та обміну речовин при Центральній міській клінічній лікарні. Київ, 2005.- 19 с.
Жердева Н.Н., Юзвенко Т.Ю., Бабина Г.В., Пхакадзе А.Г., Маньковский Б.Н. Влияние метформина (гликомет) на показатели углеводного и липидного обмена у пациентов сахарным диабетом 2 типа. Отчет о клиническом исследовании в Украинском научно-практическом центре эндокринной хирургии, трансплантации эндокринных органов и тканей МЗ Украины. Київ, 2005.- 6 с
Кравчун Н.А., Казаков А.В., Романова И.П. Отчет о внедрении препарата «Гликомет» в клинике института проблем эндокринной патологии им. В.Я.Данилевского АМН Украины. Харьков, 2005.-10 с.
Тронько Н.Д., Науменко В.Г. Принципы рациональной терапии сахарного диабета 2 типа. Методические рекомендации. МЗ Украины, академия медицинских наук Украины, Украинский центр научно-медицинской информации и патентно-лицензионной работы. Киев, 2006.- 35 с.
Efficacy of once- or twice-daily extended release Metformin compared with thrice-daily immediate release Metformin in type 2 diabetes mellitus. Bhansali A., Masoodi SR. Journal of Association of Physicians in India. May 2005, Vol. 53, 441-45.

Автор: В.В. Бондур
кандидат мед. наук
Представництво ЮСВ Лімітед


Эффективность метформина в течение первого года определяет отдаленные перспективы монотерапии

У больных сахарным диабетом II типа (СДII), получающих монотерапию препаратами метформина, достижение целевого уровня гликозилированного гемоглобина (HbA1C) на протяжении первого года определяет долговременный прогноз эффективности такого лечения.
Хронический характер течения сахарного диабета определяет необходимость последовательной коррекции доз проводимой терапии, причем достижение максимальной ее эффективности на каждой стадии заболевания увеличивает “клиническую свободу маневра” и улучшает долговременный прогноз.
В ходе ретроспективного анализа причин и факторов, связанных с переводом пациентов с начальной терапии метформином на сахароснижающие средства других классов, во всех случаях в первые 10–12 месяцев лечения определялся уровень HbA1C>8%. Кроме того, при HbA1C>7% в тот же период времени у до 80% больных в дельнейшем данный показатель превышал 8%. В свою очередь, при HbA1C<7% на протяжении первого года лечения приблизительно половина пациентов в впоследствии характеризовалась уровнем маркера ниже 8%. При HbA1C<7% требовалось изменение терапии (добавление или смена препарата) у половины больных уже через 3 года, в то время как в случае HbA1C< 6% – через, в среднем, 7 лет. Другим важным фактором прогноза результативности лечения метформином оказалась динамика массы тела больного СДII. В частности, ее снижение на 5 кг и более в течение первого года сопровождалось и далее эффективностью монотерапии, в то время как уменьшение массы тела, в среднем, на 1,9 кг и менее (или же ее увеличение) сопровождалось неизбежным изменением схемы лечения.

Источник:
Diabetes Care 2006;29:504-509.