На передовой наступления — сегодня и завтра диабетологии

2 002 просмотра

Открытие из-за непонимания
Странности и непонятности побуждают к поиску. Ведь действительно, у здоровых людей пероральный прием глюкозы вызывает более выраженную секрецию инсулина по сравнению с внутривенным введением раствора равного количества моносахарида. Такого рода усиленный ответ получил название инкретинового эффекта (Nauck M.A. et al., 1986). В результате поисков причин эффекта были открыты гормоны инкретины, продуцируемые слизистой желудочно-кишечного тракта в ответ на поступающие питательные вещества и оказывающие выраженное специфическое действие на обмен глюкозы в организме.
Важнейшими по своему физиологическому значению среди инкретинов признаны желудочный ингибиторный полипептид (ЖИП – gastric inhibitory polypeptide – GIP) и глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1 – glucagon-like peptide-1 – GLP-1). У больных сахарным диабетом II типа (СД II) имеет место резистентность к ЖИП, что обусловливает малую его привлекательность как потенциального агента в терапии. В свою очередь, ГПП-1, состоящий из 30 аминокислотных остатков, продукт L-клеток преимущественно подвздошной и толстой кишки, при СД II секретируется также в значительно меньших количествах. Рецепторы к ГПП-1, помимо прочего, локализуются на мембранах клеток островков поджелудочной железы и в центральной нервной системе. Метаболизируется гормон энзимом дипептидилпептидазой-IV (ДПП-IV).
ГПП-1 обладает целым рядом системных метаболических эффектов, направленных на содействие регуляции постпрандиальной гликемии, среди которых: усиление глюкозо-стимулируемой секреции инсулина, подавление секреции глюкагона, а потому – и продукции глюкозы в печени, а также – замедление эвакуации желудочного содержимого. У ГПП-1 обнаружено свойство стимулировать чувство насыщения с результирующим спонтанным ограничением количества принимаемой пищи. Несколько позднее оказалось, что гормон стимулирует транскрипцию гена инсулина и синтез последнего. В анимальном эксперименте ГПП-1 вызывал увеличение массы b-клеток благодаря ограничению их апоптоза, а также интенсификации репликации и неогенеза – формирования из клеток панкреатических протоков (Drucker D.J., 2003).
Принципиален факт не гипогликемического, а антигипергликемического действия ГПП-1. Так, при условии приближения уровня гликемии к базальному в пределах диапазона нормальных значений, стимулирующий эффект гормона на секрецию инсулина и подавляющий – на продукцию глюкагона уменьшается, что указывает на глюкозо-зависимый его характер (Nauck M.A. et al., 1993). А глюкозо-зависимый характер эффекта ГПП-1 исключает риск гипогликемии.
Существенной особенностью, препятствовавшей быстрому клиническому внедрению препаратов ГПП-1 оказалось поистине стремительное его разрушение под влиянием ДПП-IV и, как следствие, исключительно непродолжительный период полужизни в плазме крови. Из-за этого при использовании препарата нативного гормона требовалась бы непрерывная инфузия, что нереально при типично длительной терапии больных СД II.

Новые и новейшие средства терапии
Новые и новейшие средства терапии
Передовые и реально перспективные средства терапии больных СД II представляют новые подходы в виде ранее не применявшихся воздействий на регуляцию углеводного обмена.
Экзенатид – препарат ГПП-1 – одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (US Food and Drug Administration – FDA) для применения при СД II. Представляет собой синтетический аналог естественного пептида, выделенного из слюны ящерицы-ядозуба (Gila monster), обитающей в юго-западных регионах США. Назначается по 5 мкг в растворе для подкожных инъекций 2 раза в сутки в течение первого месяца, затем – по 10 мкг также 2 раза в день. Доза 10 мкг обеспечивает снижение HbA1C приблизительно на 1%, а у 35–45% больных (при условии соблюдения оптимального пищевого режима) удается достичь уровня показателя 7%. Уменьшение массы тела больных на протяжении 82 недель наблюдений составляло 4,4±0,3 кг (Buse J.B. et al., 2004; DeFronzo R.A. et al., 2005; Kendall D.M. et al., 2005; Blonde L. et al., 2006; Zinman B. et al., 2006). Экзенатид не является и не может быть заменой инсулину. В то же время, его применение как первого инъекционного препарата при СДII предпочтительно по сравнению с инулином благодаря эффекту уменьшения массы тела (в отличие от последнего). Рационально сочетание Экзенатида с препаратами метформина и сульфонилмочевины. Не рекомендовано одновременное применение с тиазолидиндионами. В стадии разработки находится другой агонист ГПП-1 – Лираглутид (аналог ГПП-1), так же, как и Экзенатид имитирующий эффекты данного эндогенного гормона. Лираглутид характеризуется еще более продолжительным периодом полужизни по сравнению с Экзенатидом и может вводиться (60–75 мг) один раз в сутки.
Антагонисты ДПП-IV подавляют разрушение ГПП-1 путем блокирования энзима ДПП-IV с результирующим увеличением в 2–3 раза уровней эндогенных ЖИП и ГЛП-1. Средства группы антагонистов ДПП-IV получили название инхансеров (усилителей) инкретинов. Ситаглиптин первым из них получил одобрение FDA. Завершены исследования III фазы по Вилдаглиптину, результаты которых находятся на рассмотрении Управления. Саксаглиптин пребывает в стадии разработки. Применение антагонистов ДПП-IV сопровождается стабильностью массы тела, а также низкой частотой гипогликемических состояний и побочных эффектов со стороны системы органов пищеварения. Агенты оказывают длительный эффект на углеводный обмен (показатели гликемии) и ряд характеристик функции b-клеток (Ahren B. et al., 2003, 2004). Снижение содержания глюкозы в крови происходит при неизменном уровне инсулинемии параллельно с увеличением такового ГПП-1 и снижением глюкагона. По истечении 1 года терапии Вилдаглиптином типично достоверное снижение HbA1C на 1,1±0,2% по сравнению с плацебо. Ситаглиптин обеспечивал снижение показателя на 0,8% через 24 недели лечения (Drucker D.J., 2003). Оправдано сочетание ситаглиптина с метформином и тиазолидиндионами – снижение HbA1C через 24 недели составляет приблизительно 0,65 и 0,7% (пиоглитазон) соответственно, рекомендуемая доза – 100 мг 1 раз в сутки. (Scott R. et al., 2005; Aschner P. et al., 2006; Raz I. et al., 2006; Rosenstock J. et al., 2006; Nonaka K. et al., 2006).
Применение блокаторов каннабиноидных рецепторов-1 (СВ1) в условиях плацебо-контролируемых исследований (фаза III) на фоне гипокалорического рациона питания обеспечивает постепенное длительное уменьшение массы тела больных параллельно с ограничением выраженности кардиометаболических факторов риска, включая величину окружности талии, содержание в сыворотке крови триглицеридов и глюкозы, а также повышение уровня холестерина липопротеидов высокой плотности. По единственному пока представителю СВ1-блокаторов – Римонабанту – завершены исследования III фазы, и решение также остается за FDA. По сведениям на 05.04.2007 препарат Римонабанта Акомплиа уже представлен на рынках Великобритании и Германии, а в США ожидается его появление под названием Зимулти в качестве наиболее ожидаемого средства для коррекции массы тела.
Класс синтетических аналогов менее известного гормона островков поджелудочной железы – амилина вне сомнения заслуживает отдельного рассмотрения. Прамлинтид (Симлин) ограничивает эвакуаторную функцию желудка, подавляет продукцию глюкагона и усиливает чувство насыщения. Агент одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США для применения в качестве средства дополнительной терапии по отношению к инъекциям простого инсулина перед приемами пищи в течение дня у больных сахарным диабетом I и II типов, у которых не удается достичь целевых показателей гликемии и гликозилированного гемоглобина (HbA1C) вопреки оптимальной инсулинотерапии (Want L.L., Ratner R.E., 2006).
Замыкают перечень Эксъюбера – первый лицензированный в 2005 году ингаляционный инсулин (White S. et al., 2005), а также инсулин AERx(R) вместе с патентованной системой дозирования (Система управления диабетом – Diabetes Management System – iDMS), проходящий дополнительную фазу III клинических испытаний (Keenan Ch., 2006). По предварительным данным, препрандиальная ингаляция инсулина AERx iDMS столь же эффективна, как и подкожное введение традиционного препарата (Hermansen K. et al., 2004).

Современная парадигма в терапии при сахарном диабете II типа
Как и всегда, в основе комплексного подхода в современной практической диабетологии – обучение больного правильному образу жизни, включая питание, двигательный режим и режим дня. При неэффективности или недостаточном результате назначают монотерапию одним из пероральных сахароснижающих средств, далее следует применение их сочетания (до трех представителей различных классов) или же начало терапии препаратами инсулина. Новым положением в схеме лечения больных СДII должно стать назначение аналогов (агонистов) ГПП-1 или группы антагонистов ДПП-IV вместо комбинации пероральных средств или препаратов инсулина. Если же применение инсулина неизбежно необходимо, предпочтительно начало такого лечения ингаляционным способом. На фоне инсулинотерапии возможно применение Прамлинтида для достижения контроля постпрандиальной гликемии и величины массы тела. В случае стойкого избытка массы тела возможно применение Римонабанта.