На пути к пониманию многого… и достижению еще большего

1 830 просмотра

Цепь процессов и событий кардиоваскулярного морфогенеза уже десятилетия манит исследователей перспективами решения многих проблем и в кардиологии, и в биологии человека вообще, вплоть до реального увеличения продолжительности жизни. Однако лишь в последние десять лет пришло понимание принципиальной необходимости равновесия систем сигнальных протеинов, факторов транскрипции и всего комплекса метаболических процессов, определяющих формирование и функционирование органов, в том числе – сердца. Причем значение баланса этого неизменно основополагающе и в пре-, и в постнатальном периоде, включая старость. Речь идет об обеспечении способности клеток тканей, в том числе – сердца, адаптироваться ко всему диапазону физиологических и патологических влияний.
Как это и должно быть (и что отрадно), исследования в кардиологии шли, а успехи достигались в фундаментальных исследованиях и клинических технологиях почти параллельно, хотя и относились к разным направлениям. Я говорю об открытии процесса эпителиально-мезенхимальной трансформации (ЭМТ) и начала практического применения технологий стрейн-эха в кардиологической визуализации. Первая имеет даже не до конца постигнутое значение в эмбриональном развитии кардиоваскулярной системы, так же как и возникновении и течении ее патологии у взрослых. Стрейн-эхо технологии же поднимают на принципиально новый уровень оценку состояния миокарда и его сегментов, чему посвящается отдельная статья данного номера. Это, например, делает возможным прецизионный отбор пациентов для вмешательств по миокардиальной ресинхронизации или определение перспектив эффективности процедур коронарной реваскуляризации (баллонная реканализация, стентирование, аорто-коронарное шунтирование).
Что касается ЭМТ, то речь идет о феномене превращения эндокардиоцитов в мезенхимальные клетки, проникающие затем в строму органа с формированием самых разнообразных целлюлярных структур. ЭМТ определяет многие аспекты морфогенеза кардиоваскулярной системы, в том числе – формирование клапанов и перегородок сердца (Eisenberg L.M., Markwald R.R., 1995). В процессах задействованы многочисленные ростовые факторы, факторы транскрипции и экстрацеллюлярные матриксные протеины – все представляющие собой медиаторы морфогенеза, недостаток или дисбаланс которых обусловливает формирование большинства врожденных аномалий сердца и магистральных сосудов. Существование феномена патологически обусловленного тканевого ремоделирования при целом ряде болезней после рождения также происходит в значительной мере на основе ЭМТ. Так, H. Rios и сотрудниками в 2005 году опубликованы данные о роли важнейшего протеина экстрацеллюлярного матрикса – периостина – в мезенхимальном созревании клапанов сердца эмбриона, а также о персистировании недифференцированной мезенхимальной ткани в створках клапанов при недостатке данного протеина, что обусловливает их недостаточность вне ревматических или эндокардитических процессов. Почти одновременно работами N. Katsuragi и соавторов (2004) было показано ограничение экспрессии периостина при ряде кардиоваскулярных заболеваний у взрослых — при пороках клапанов, дилатационной кардиомиопатии и инфаркте миокарда. Имеются также сведения о роли ЭМТ в генезе коронарного атеросклероза, в частности об отчасти эндотелиальном происхождении утолщения интимы в локусах бляшек. Достоверно не установлено все ли, однако часть из последних продуцируют пролиферативные факторы, типичные для эмбрионального периода, но не взрослого состояния человека. Очевидно значение сохранения точного баланса в системе матриксных протеинов и клеточных фенотипов в кардиоваскулярных структурах на протяжении всей жизни, а также понятна роль доселе неуправляемых процессов рекапитуляции (повторного возникновения – прим. ред.) эмбриональных фенотипов у кардиоваскулярных клеточных элементов.
В свете начала понимания механизмов ЭМТ наконец открылись перспективы для реальной регенеративной биологии вообще и медицины в частности. Так, группе специалистов под руководством F.W. Sutherland (2005) удался эксперимент по выращиванию нативного (жизнеспособного аутологичного) полулунного клапана из эксплантированного деградирующего тканевого материала с успешной обратной имплантацией. За 20-недельный период ex vivo в результате инпопуляции мезенхимальных (гемопоэтических) стволовых клеток произошло формирование трехслойной матриксной структуры с дифференцировкой как в эндотелиальные, так и интерстициальные целлюлярные структуры. Дальнейшие работы доказали возможность не только дифференцировки стволовых клеток гемопоэза in vitro, но и мобилизации и инпопуляции их с восстановлением створок клапанов сердца в анимальном эксперименте in vivo.
При рассмотрении задач регенеративной кардиологии и конкретных путей их решения очевидны вопросы хоминга (положительное хемоаттрактивное взаимодействие с естественным микроокружением и миграция в его направлении – прим. ред) и трансплантации стволовых клеток для замещения утраченных миокардиоцитов. Теоретически это достижимо путем использования стволовых клеток любого происхождения – эмбрионального ли или постнатального. В ходе уже проведенных работ использовали фетальные кардиомиоциты, скелето(рабдо)миобласты, эмбриональные эндотелиоциты, незрелые миоциты из костного мозга, фибробласты, планомиоциты (гладкомышечные клетки – прим. ред.), эндотелиальные клетки-предшественники, а также гемопоэтические, мезенхимальные и эмбриональные стволовые клетки (Orlic D. et al., 2001; Anversa P., Nadal-Ginard B., 2002; Beltrami A.P. et al., 2003; Nadal-Ginard B. et al., 2003; Rosenthal N., 2003). Во всех случаях были получены положительные результаты, причем улучшение миокардиальной функции сопровождалось структурной и функциональной интеграцией имплантанта в миокард. И тем не менее, до сего времени не определена наилучшая технология регенеративных клеточно-терапевтических вмешательств при поражениях сердечной мышцы. Причем в первую очередь — в отношении источника и типа используемых клеток, так же как и их подготовки, времени и методики имплантации. На чисто биологические вопросы здесь накладываются соображения удобства доступа к источнику клеток, возможности получения достаточного их количества, необходимого времени для хоминга, роста и дифференцировки. Использование мультипотентных экстракардиальных стволовых клеток сопряжено с проблемами их трансдифференциации и пластичности. Достаточно вспомнить скептицизм ряда специалистов даже в отношении существования самого феномена последней (таковую считают биологической казуистикой, поскольку одним ученым не всегда удается воспроизвести в деталях эксперименты других и получить во всем идентичные результаты). Тем не менее, само признание того факта, что сердце есть способный к самовосстановлению орган, принципиально изменило наше представление о перспективах кардиологии, а открытие кардиальных стволовых клеток (Beltrami A.P. et al., 2003; Oh H. et al., 2003; Urbanek K. et al., 2003) еще более изменяет спектр возможностей в лечении больных, в частности с ишемическими и неишемическими формами кардиомиопатии. Преимущества здесь обусловлены возможностью получения исходного аутологичного материала путем кардиальной микробиопсии и, после культивирования, рутинной подкожной инъекции перенесшему инфаркт больному. А далее феномен хоминга “до Киева доведет”, то есть задача миграции в миокард решается сама собой. В силу этого, совершенствование методик получения кардиальных стволовых клеток и их процессинга является наиболее перспективным направлением в кардиологической клеточной терапии.
Автор: Кейт Надаль-Гинард


Врожденные пороки сердца у взрослых
Взрослые со врожденными пороками сердца в своем значительном числе перенесли в детском возрасте успешные кардиохирургические вмешательства, при отсутствии которых свыше половины таких детей скончались бы, не дожив до 18 лет (Perloff J.K., Warnes C., 2001). Успехи детской кардиоваскулярной хирургии во всем мире обусловливают неизменный рост среди населения численности взрослых с корректированной врожденной патологией сердца и крупных сосудов. В то же время, по имеющимся сведениям, до 50% из них уже будучи взрослыми оказываются перед необходимостью дальнейших инвазивных вмешательств, страдают различными нарушениями ритма и/или сердечной недостаточностью, а также отличаются высоким риском кардиальной смерти при неправильном лечении или нежелании такового с их стороны (Gatzoulis M.A. et al., 2003). Проблемы здесь обусловлены в большей или меньшей мере непредсказуемыми особенностями анатомии и функции (в том числе — возбудимости и проводимости миокарда) после хирургических вмешательств в детском возрасте, что определяет подчас непонятность или неправильную трактовку симптоматики многими врачами общего профиля и даже кардиологами (Brickner M.E. et al.. 2000; Deanfield J. et al., 2003). Таким образом, абсолютно актуальна задача «экспансии» успехов педиатрической кардиохирургии в кардиологическую практику у взрослых.