Нарушения липидного обмена у больных сахарным диабетом II типа, возможности терапии

10 354 просмотра

Известный враг
Дислипидемии тесно связаны с патогенезом атеросклероза, развитием сердечно-сосудистой патологии, ишемической болезни сердца (ИБС), и ее осложнений. При сахарном диабете (СД) II типа нарушения липидного обмена встречаются у большинства больных (50–80% из них). А такой показатель липидограммы, как повышенный уровень холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), входит в число пяти основных факторов риска развития ИБС у больных СД (Зубкова С.Т., Тронько Н.Д., 2006). Кроме дислипидемий, к факторам риска ИБС при СД относят также возраст пациентов (старше 45 лет), продолжительность заболевания (более 5 лет), недостаточный контроль гликемии (повышение уровня гликозилированного гемоглобина выше 7%) и артериальную гипертензию (АГ – повышение систолического артериального давления свыше 125 мм рт. ст.). Учитывая важную роль дислипидемий как в становлении и прогрессировании ИБС, так и в развитии сердечно-сосудистых осложнений, международные рекомендации по лечению СД предполагают обязательное ежегодное исследование показателей липидного обмена у взрослых пациентов с СД II типа. При необходимости подобное обследование может проводиться чаще. В случае нормальных значений липидных показателей их контроль необходим каждые 2 года. Для оценки нарушений липидного обмена рекомендовано проводить лабораторное определение общего холестерина (ХС), ЛПНП, холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) и триглицеридов (ТГ). В настоящее время для больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями (т.е. ИБС) и СД определены “целевые” значения ХС и ЛПНП. Термин “целевые” означает, что достижение в процессе лечения именно этих показателей ассоциируется с улучшением прогноза у таких больных, с уменьшением смертности и частоты кардиоваскулярных осложнений. Целевые уровни общего холестерина и ЛПНП у пациентов с СД составляют <4,5 ммоль/л (175 мг/дл) и <2,5 ммоль/л (100 /дл), соответственно (European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice, 2004). Для показателей триглицеридов и ЛПВП целевые уровни в настоящее время не установлены. Оптимальными считаются значения: ТГ менее 1,7 ммоль/л (150 мг/дл); ЛПВП – выше 1,0 ммоль/л (40 мг/дл) для мужчин и >1,2 ммоль/л (46 мг/дл) для женщин (Робоча група Українського наукового товариства кардіологів з проблем атеросклерозу та хронічних форм ІХС, 2004). Учитывая антиатерогенный эффект ЛПВП, снижение этого показателя рассматривается как один из наиболее серьезных факторов риска развития ИБС, в то время как повышенный уровень ЛПВП – более 60 мг/дл (т.е. выше 1,6 ммоль/л) – напротив, снижает риск указанной патологии и атеросклероза в целом.

Средства борьбы
Для коррекции нарушений липидного обмена используют медикаментозные и немедикаментозные методы. Последние включают соблюдение диеты, контроль массы тела, отказ от курения, обеспечение адекватной физической активности. Обязательными составляющими лечения больных СД являются жесткий контроль гликемии и АГ. Основу современной гиполипидемической терапии составляют препараты фармакологической группы статинов (аторвастатин, симвастатин, ловастатин). Это обусловлено наличием убедительных доказательств их влияния на прогноз и снижение риска кардиоваскулярных осложнений у больных ИБС и СД, в среднем на 20–40% (Робоча група Українського наукового товариства кардіологів з проблем атеросклерозу та хронічних форм ІХС, 2004; Gotto A.M., 2001; European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice, 2004). Подобные результаты были получены при назначении статинов различным категориям больных, независимо от пола и возраста, исходных показателей липидного обмена, наличия сопутствующих СД, АГ, постинфарктного кардиосклероза. Причем положительные результаты терапии статинами в некоторых исследованиях были более выражены у больных СД, нежели при его отсутствии. Например, в классическом исследовании 4S (The Scandinavian Simvastatin Survival Study Group, 1994), на фоне назначения симвастатина в суточной дозе 20–40 мг, наблюдалось снижения риска сердечно-сосудистых осложнений на 55% у больных с ИБС и СД и на 32% – у больных без нарушений углеводного обмена. Основным показанием для назначения статинов является повышение ЛПНП. Вместе с тем, статины рекомендованы всем больным СД II типа в сочетании с ИБС в качестве обязательных препаратов для улучшения прогноза. Назначение статинов показано больным СД в случае превышения целевых значений ЛПНП>2,5 ммоль/л, даже в отсутствие признаков атеросклеротического поражения сосудистого русла. Больным СД старше 40 лет лечение статинами рекомендовано не только независимо от наличия сердечно-сосудистой патологии, но и независимо от исходного уровня ЛПНП. При условии очень высокого риска сердечно-сосудистых осложнений (например, при развитии острого коронарного синдрома) считается целесообразным использование высоких доз статинов (аторвастатин до 80 мг/сут) и более агрессивное снижение ЛПНП – до менее 70 мг/дл (1,8 ммоль/л) (European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice, 2004).
Нарушения липидного обмена у пациентов с СД II типа имеют характерные особенности и носят название “диабетической дислипидемии” или “диабетической триады” (Зубкова С.Т., Тронько Н.Д., 2006; Wierzbicki A., 2006). Они встречаются более чем у 35% пациентов и проявляются:
1) значительным повышением уровня ТГ;
2) снижением содержания ЛПВП;
3) незначительным повышением или даже нормальной концентрацией ХС и ЛПНП; однако в составе ЛПНП при этом преобладает субпопуляция высокоатерогенных мелких плотных частиц с увеличенным содержанием белка апоВ.
Вопрос о самостоятельной роли гипертриглицеридемии в процессе развития и прогрессирования ИБС обсуждается более полувека. Впервые M.J. Albrink и E.B. Man (1959) обратили внимание на повышение уровня ТГ натощак у больных ИБС. Связь гипертриглицеридемии и риска ИБС была отмечена и другими авторами. Однако после учета других липидемических факторов риска, в частности изменений уровня ЛПВП, результаты некоторых из этих исследований оказались статистически недостоверными. Вместе с тем, мета-анализ 17 популяционных исследований, в которых участвовали более 46 000 мужчин и 10 000 женщин, свидетельствуют о том, что повышение ТГ увеличивает риск сердечно-сосудистой патологии на 14% у мужчин и на 37% у женщин. Эти данные статистически достоверны и пересчитаны с учетом поправки на ЛПВП и другие липидемические факторы риска ИБС. У больных СД гипертриглицеридемии отводится важная роль в патогенезе макрососудистых поражений. Повышение уровня ТГ выявляется уже на стадии начальных нарушений толерантности к углеводам. (Зубкова С.Т., Тронько Н.Д., 2006) В качестве причины значительного повышения ТГ у таких пациентов рассматривают инсулинорезистентность и сопутствующую ей (результирующую) гиперинсулинемию. Это состояние сопровождается увеличением синтеза липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), обогащенных ТГ. С другой стороны, под влиянием гиперинсулинемии снижается активность эндотелиальной липопротеинлипазы, фермента, который осуществляет гидролиз ТГ и обеспечивает нормальный катаболизм липидных частиц, содержащих ТГ. Существует также связь между уровнем ТГ, с одной стороны, и размером/плотностью частиц ЛПНП, с другой. Мелкие, плотные частицы ЛПНП теряют способность нормально связываться с клеточным рецепторным аппаратом. Поэтому они дольше циркулируют в крови, подвергаясь окислению и дальнейшей модификации, и приобретая, таким образом, повышенную атерогенность. Наличие гипертриглицеридемии изменяет качество и функциональную активность ЛПВП, которые принято считать антиатерогенным фактором. Основной механизм антиатерогенного действия ЛПВП состоит в “обратном” транспорте холестерина из тканей в печень, где происходит естественный катаболизм холестеринсодержащих частиц. Существуют и другие механизмы защитного действия ЛПВП: стимуляция синтеза простациклина, ингибирование моноцитарных молекул адгезии, факторов активации тромбоцитов, стимуляция антиоксидантных процессов. Низкие концентрации ЛПВП связывают не только с процессом раннего развития атеросклероза, но и с ухудшением прогноза у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями. Провоцировать дополнительное снижение ЛПВП у больных СД могут избыточный вес, низкая физическая активность, курение, употребление избыточного количества легко усваиваемых углеводов (более 60% от общей калорической ценности), некоторые лекарственные препараты – анаболических стероидов, кортикостероидов, эстрогенов, блокаторов b-адренорецепторов и др. Высокий уровень ТГ оказывает влияние на свертывающую систему крови, активирует VII фактор и коррелирует с повышенным уровнем активатора ингибитора плазминогена. Особое значение гипертриглицеридемия приобретает при нарушении нормальных соотношений фракций липопротеинов и высоком (более 5) индексе атерогенности. В связи с этим, гипертриглицеридемию (ТГ>150 мг/дл) у больных СД рассматривают как независимый фактор риска кардиоваскулярных осложнений. Изменения стиля жизни, диетический режим и повышение физической активности имеют принципиальное значение для нормализации содержания ТГ. Следует отметить, что особо высокий уровень ТГ, свыше 5,7 ммоль/л (500 мг/дл), сопровождается риском развития острого панкреатита и требует обязательных медицинских мероприятий, направленных на его снижение. Очень важным для таких больных, помимо медикаментозных препаратов и общих мероприятий по модификации стиля жизни, является диетический режим с уменьшением потребления жира в суточном рационе до <15%. Диабетическая дислипидемия с повышением ТГ и снижением ЛПВП является особым показанием для использования иного класса препаратов – производных фиброевой (фибровой) кислоты, или фибратов (уровень доказательности В, класс ІІв) (ESC Guidelines for the management of Stable Angina Pectoris, 2006). Следует отметить, что коррекция гипертриглицеридемии у больных СД должна начинаться с контроля гликемии и показателя ЛПНП. Несмотря на активное изучение возможностей воздействия на ЛПВП, коррекция этого показателя с помощью медикаментозных средств остается достаточно проблематичной. Препаратами выбора для воздействия на ЛПВП опять-таки остаются фибраты и никотиновая кислота. У больных СД целесообразность использования препаратов никотиновой кислоты, в том числе их пролонгированных форм, остается сомнительной, поскольку они повышают уровень глюкозы крови (The Scandinavian Simvastatin Survival Study Group, 1994). В настоящее время из числа фибратов используются в основном два агента – гемфиброзил и фенофибрат. Показания для назначения фибратов обусловлены их фармакологическими свойствами. Агенты обеспечивают умеренно выраженное снижение уровней общего холестерина и ЛПНП, наряду со значительным снижением ТГ и повышением ЛПВП. По результатам различных исследований, терапия фибратами позволяет снизить ТГ на 20–50% и повысить ЛПВП на 10–20%. Считается, что снижение ЛПВП на каждый 1 мг/дл (0,03 ммоль/л) сопровождается возрастанием риска ИБС на 2–3%. Для женщин этот риск выше, чем для мужчин (Робоча група Українського наукового товариства кардіологів з проблем атеросклерозу та хронічних форм ІХС, 2004; Gordon D.J. et al., 1989). Использование фибрата гемфиброзила для коррекции липидных нарушений в исследовании VA-HIT позволило снизить риск фатальных и нефатальных осложнений ИБС, по сравнению с плацебо, на 22%. Было также показано, что повышение уровня ЛПВП на каждые 0,13 ммоль/л под влиянием терапии гемфиброзилом снижает риск нефатального инфаркта миокарда и смерти на 11% (Rubins H.B. et al., 1999; Robins S.J. et al., 2001). Положительное влияние на прогноз было тем сильнее, чем ниже были уровни ЛПВП и выше ТГ. Более трети участников исследования VA-HIT страдали СД II типа. Влияние фибратов на ЛПНП менее предсказуемо, но в среднем отмечено снижение этого показателя на 10–20% (Метелица В.И., 2002; Keating G., Ormrod D., 2002). Проверенные средства
Фенофибрат – представитель класса производных (синтетический дериват) фиброевой кислоты, сегодня является одним из наиболее используемых фибратов в мире. Основными фармакологическими эффектами фенофибрата являются снижение уровней общего холестерина, ЛПНП, ТГ, а также повышение ЛПВП и аполипопротеинов (аро) АІ и АІІ. Причем относительно показателей ТГ и ЛПВП эффективность фенофибрата несколько превосходит результаты терапии статинами (Malik J. et al., 2001). Особая микронизированная лекарственная форма позволила в значительной степени повысить растворимость, а вместе с ней – биодоступность препарата. Максимальная концентрация фенофибрата в плазме крови регистрируется через 6–8 часов после приема внутрь. Абсорбция препарата увеличивается при его назначении во время еды (к примеру, для таблетированных форм – на 35%). Содержание в пище жиров не оказывает при этом значительного влияния на фармакокинетику. Фенофибрат является “пролекарством”: в организме путем гидролиза агент быстро превращается в активный метаболит – фенофиброевую кислоту. Стабильная равновесная концентрация в плазме крови регистрируется после 5-дневного регулярного приема препарата. Кумуляции не происходит. Основной путь элиминации – почечный (до 60%), преимущественно в виде глюкуронидов фенофиброевой кислоты. Период полувыведения – около 20 часов. При наличии почечной недостаточности клиренс фенофибрата снижается, что требует специального медицинского контроля и специального дозирования препарата (Метелица В.И., 2002).
Фенофибрат имеет сложный механизм действия, связанный с синтезом и распадом липидных частиц, обогащенных ТГ, а именно – происходит модификация липидного обмена на уровне рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (PAПП). Это группа нуклеарных рецепторов, контролирующих различные клеточные функции, в частности липидный метаболизм, окисление жирных кислот, обмен глюкозы, адипогенез, клеточную дифференциацию и воспалительные реакции. Существует несколько подтипов РАПП. Фибраты оказывают преимущественное влияние на подтип РАПП-a. Их активирование действует в качестве транскрипционного фактора для многих генов, вовлеченных в метаболизм липидов и процессы воспаления. Активность РАПП-a максимально выражена в печени и мышцах, т.е. в тканях, наиболее активно метаболизирующих свободные жирные кислоты. Рецепторы РАПП-a регулируют генную экспрессию синтеза апоАІ и апоАІІ, основных белков ЛПВП, обеспечивая функциональную активность последних в процессе извлечения холестерина из периферических тканей. Фибраты повышают катаболизм липидных частиц, обогащенных ТГ, за счет активации синтеза энзима липопротеинлипазы, который, в свою очередь, катализирует гидролиз хиломикронов и ЛПОНП. Влияние фибратов на обмен ЛПНП многообразно и зависит от относительной активности ЛПНП-рецепторов и исходных уровней ТГ. В частности, фибраты способствуют преобразованию размеров и плотности частиц ЛПНП. Так, на фоне назначения фенофибрата у больных СД II типа концентрация мелких плотных атерогенных ЛПНП уменьшалась с 21 до 5% (Diabetes Atherosclerosis Interventional Study Investigators, 2001). Под влиянием фенофибрата наблюдалось изменение конформации апоВ, основного белкового компонента ЛПНП. Этот процесс повышает способность ЛПНП связываться с соответствующими клеточными рецепторами, что увеличивает клиренс и обеспечивает естественный катаболизм ЛПНП. Фенофибрат способствует b-окислению жирных кислот в гепатоцитах за счет экспрессии генов, обеспечивающих митохондриальное b-окисление. Вследствие этого уменьшается содержание свободных жирных кислот, которые являются субстратом для синтеза ТГ (The Scandinavian Simvastatin Survival Study Group, 1994; Rubins H.B. et al., 1999; Keating G., Ormrod D., 2002).
Фибратам, включая фенофибрат, свойственны дополнительные, нелипидные эффекты. В этой связи, по аналогии со статинами, их называют плеотропными агентами. К ним относятся противоспалительные свойства, обусловленные, вероятно, опосредованным воздействием на РАПП-a. Они проявлялся снижением концентраций С-реактивного протеина, молекул адгезии и провоспалительных цитокинов, в частности, интерлейкина-6 (Keating G., Ormrod D., 2002). По результатам исследования DAIS (Diabetes Atherosclerosis Intervention Study Investigators, 2005) у пациентов с ИБС и СД применение фенофибрата способствовало предотвращению развития микроальбуминурии. Существует корреляция между повышением риска коронарных осложнений и появлением последней. Причины развития микроальбуминурии в таких случаях окончательно не установлены, однако считается, что они связаны с системной эндотелиальной дисфункцией и свидетельствуют, в частности, о нарушении проницаемости эндотелия. Фенофибрат снижал плазменные уровни фибриногена, причем наиболее значительные эффекты наблюдалось у пациентов с гипертриглицеридемией. Впрочем, и в отсутствие дислипидемии концентрация фибриногена на фоне действия препарата снижалась. Влияние на фибриноген, вероятно, не является классовым эффектом фибратов, поскольку, например, ципрофибрат такого действия не оказывал (Keating G., Ormrod D., 2002). Гиперурикемия нередко сопровождает дислипидемии и даже рассматривается в качестве еще одного возможного фактора риска ИБС. В серии клинических исследований фенофибрат значительно снижал уровень мочевой кислоты у пациентов с липидными нарушениями, хотя окончательно клиническое значение этого феномена не установлено (Метелица В.И., 2002; Keating G., Ormrod D., 2002).
Терапевтическая эффективность микронизированного фенофибрата изучалась у больных с различными типами дислипидемий. По результатам клинических исследований микронизированный фенофибрат (капсулы по 200 мг один раз в день) обеспечивал снижение уровней ТГ на 12–53%, причем степень такого снижения прямо пропорционально зависела от уровня исходного показателя. Под влиянием фенофибрата наблюдалось повышение ЛПВП, в среднем на 22–34%, причем наилучшие результаты наблюдались у пациентов с гипертриглицеридемией и дислипидемией типа ІІb (Keating G., Ormrod D., 2002).
Использование фенофибрата сопровождалось положительным влиянием на показатели липидного обмена и у больных СД II типа. Одним из наиболее масштабных при участии данной особой категории больных (более 700 пациентов) было двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное исследование DAІS (Diabetes Atherosclerosis Intervention Study – Исследование вмешательств при диабете и атеросклерозе). Все больные получали адекватную сахароснижающую терапию, имели умеренно выраженные изменения показателей липидного обмена и поражение хотя бы одного сосуда по результатам коронароангиографии. Пациенты принимали микронизированный фенофибрат (200 мг один раз на день) или плацебо на протяжении более 3 лет. Терапия фенофибратом сопровождалась существенным снижением показателей общего холестерина, ЛПНП, ТГ и повышением ЛПВП. Однако наиболее важным результатом исследования можно считать влияние фенофибрата на процесс прогрессирования атеросклероза. Так, по данным ангиографических исследований, применение агента в сравнении с плацебо было связано с замедлением развития сосудистых изменений. К примеру, такой показатель, как прирост степени стеноза артерии, составил 2,11% в группе реципиентов фенофибрата, в отличие от 3,65% в группе плацебо (р=0,02). Различия между группами достигали 42%. Показатели сужения минимального диаметра артерий были -0,06 мм для фенофибрата и -0,10 мм для плацебо (разница 40% в пользу фенофибрата). Хотя в DAІS и не ставилась задача исследовать влияние фенофибрата на частоту развития сердечно-сосудистых осложнений, однако инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, потребность в хирургическом лечении ИБС чаще возникали у пациентов, принимавших плацебо, а именно, у 50 против 38 больных, получавших активную терапию (Diabetes Atherosclerosis Interventional Study Investigators, 2001).
Результаты другого крупного исследования фенофибрата (n=9795) у больных СД II типа более противоречивы (Diabetes Atherosclerosis Interventional Study Investigators, 2005). Все пациенты получали адекватную сахароснижающую терапию и имели умеренно выраженные изменения показателей липидного обмена. Исследуемый препарат назначался в дозе 200 мг один раз в день при длительности наблюдений ~5 лет. Назначение фенофибрата сопровождалось тенденцией к уменьшению основных коронарных событий (острый коронарный синдром, коронарная смерть) на 11%. Однако эти данные не были статистически достоверными. Более убедительные положительные результаты были получены в подгруппе больных СД, которые на момент включения в исследование не имели симптомов сердечно-сосудистого заболевания. У них наблюдалось статистически достоверное снижение указанного показателя на 19%. В исследовании в целом отмечено достоверное уменьшение частоты нефатального инфаркта миокарда и потребности в реваскуляризации на 24 и 21%, соответственно. Определенные сложности в интерпретации полученных результатов и оценке истинного влияния фенофибрата на прогноз участников исследования FIELD связаны с высоким процентом больных, которые принимали статины как в группе исследуемого препарата (16%), так и в группе плацебо (32%). Вместе с тем, обращает на себя внимание более высокий показатель общей смертности в группе фенофибрата по сравнению с реципиентами плацебо (7,3 и 6,6% соответственно) при недостоверности различий (p=0,18). Значительное улучшение после приема фенофибрата наблюдалось в отношении показателей микроваскулярных нарушений: имело место снижение на одну треть частоты случаев возникновения/прогрессирования альбуминурии и потребности в лазерной терапии ретинопатии (p<0,002). Определенная перспектива, в том числе и у больных СД, остается для использования фенофибрата в комбинации со статинами при выраженных нарушениях липидного обмена, на которые не удается повлиять с помощью монотерапии (ESC Guidelines for the management of Stable Angina Pectoris, 2006). Были проведены ограниченного масштаба клинические исследования, в которых использовались комбинации фенофибрата в дозе 200 мг и флувастатина в дозе 20–40 мг в день, а также фенофибрата 200 мг и аторвастатина до 40 мг в день. Общим результатом этих исследований можно признать значительное повышение эффективности гиполипидемической терапии, особенно в отношении уровня ТГ. Однако, учитывая реальность возрастания риска побочных реакций в виде токсического поражения печени (гепатотоксичность) и миопатии/рабдомиолиза, подобную комбинированную терапию следует проводить с большой осторожностью, исключительно по показаниям и в условиях тщательного медицинского наблюдения. Наши возможности
В Украине выбор медикаментозных форм фибратов ограничен. В аптечной сети широкодоступен препарат Липикард (микронизированный фенофибрат, капсулы по 200 мг, производства кампании “USV Limited”, Индия). Наш опыт использования препарата в клинике свидетельствует о его достаточной гиполипидемической эффективности у больных ИБС, включая пациентов с сопутствующим СД. Анализ основан на результатах терапии в течение двух месяцев 25 больных со стабильной стенокардией. Из них 11 (44%) в прошлом перенесли инфаркт миокарда, 13 (52%) страдали СД II типа. У всех пациентов, в соответствии с показаниями для назначения препарата, имели место повышенные уровни общего холестерина и триглицеридов (свыше 5,5 ммоль/л и 2 ммоль/л, соответственно). Липикард назначали в дозе 200 мг 1 раз в день, во время ужина. В качестве сопутствующей терапии пациенты принимали препараты блокаторов b-адренорецепторов, нитратов, ацетилсалициловой кислоты, сахароснижающих средств при наличии СД, а также ингибиторов АПФ при сопутствующей АГ.
Динамика основных показателей липидного обмена под влиянием терапии фенофибратом представлена в Таблица 1таблице 1. Уровень общего холестерина достоверно снизился на 25,1%, (с 6,96 до 5,21 ммоль/л, р<0,001). Статистически значимая динамика наблюдалась и в отношении содержания ЛПНП – в процессе лечения произошло его снижение на 27,9% (в среднем по группе – с 4,41 до 3,18 ммоль/л, р<0,001). Подобные результаты отражают, в соответствии с данными литературы, фармакологические свойства фибратов – умеренное воздействие на ХС и ЛПНП. Более выраженные изменения произошли с показателями ТГ. Так, до лечения регистрировался высокий их уровень – 2,94±0,29 ммоль/л, снизившийся под влиянием терапии на 41,2% и к концу второго месяца лечения составивший 1,73± 0,15 ммоль/л (р<0,01). Положительная динамика указанных лабораторных показателей наблюдалась уже после 1-ого месяца терапии (Рисунокрисунок).
В процессе лечения наблюдалась тенденция к повышению показателя ЛПВП с 1,16± 0,04 до 1,25±0,03 ммоль/л, что составляет в среднем 7,8% (р>0,1). У 56% (14 из 25) больных это повышение составило 0,1 ммоль/л и более. Считается, что воздействие на уровень ЛПВП достаточно затруднительно. Наилучшие результаты, полученные в клинических исследованиях с использованием фибратов, свидетельствуют о возможности повышения ЛПВП на 20–30%. Однако, в среднем, результаты различных терапевтических воздействий, включая назначение фибратов, позволяют повысить ЛПВП на 5–20%. Кроме того, повышение ЛПВП напрямую зависит от их исходного уровня, величины сопутствующей гипертриглицеридемии и длительности терапии.
Учитывая СД как особое показание для назначения фенофибрата, результаты терапии были проанализированы в зависимости от наличия у пациентов данной патологии II типа. Следует отметить, что у больных СД начальные уровни ХС и ЛПВП были несколько ниже, а ТГ – выше, чем у больных с нормогликемией (Таблица 2таблица 2). Различия по степени изменения указанных показателей в процессе лечения недостоверны, хотя отмечена тенденция более выраженного снижения ТГ под влиянием терапии у больных СД – 42,5% против 39,3% при отсутствии нарушений углеводного обмена. Повышение ЛПВП в группах с СД и без него составили 8,4% и 6,1%, соответственно.
Наиболее частым побочным явлением при назначении фенофибрата считается диспепсия (до 2–5% по данным различных исследований) – как правило, регистрируется боль и/или дискомфорт в эпигастральной области, метеоризм, изжога, реже – тошнота и рвота. Далее по частоте следуют кожные аллергические реакции (до 1%), реакции со стороны нервной и сердечно-сосудистой систем. Наш опыт подтверждает эти факты. Среди 25 наблюдавшихся побочные реакции были зарегистрированы у 4 пациентов (16%). Все они отмечали дискомфорт в животе, метеоризм, неустойчивый стул. Необходимо отметить, что у одного из больных симптомы были достаточно выражены в первые дни приема препарата и практически полностью исчезли ко второму месяцу терапии. У остальных лиц выраженность диспепсических расстройств была незначительна. У 2 пациентов подобная симптоматика периодически отмечалась и до назначения фенофибрата. Во всех этих случаях отмена препарата не требовалась. Еще у 2 больных в течение первой недели после начала приема фенофибрата появились жалобы на тяжесть, боль и дискомфорт в правом подреберье. У одного из них, кроме того, наблюдалась тошнота и рвота. В обоих случаях препарат был отменен, и все описанные симптомы исчезли в течение нескольких дней. Лабораторные показатели (общий анализ крови, активность трансаминаз печени, содержание билирубина и креатинина) у одного из этих больных оставались в пределах нормы, второй пациент от проведения лабораторного исследования отказался.
Серьезные побочные реакции на прием фенофибрата в самом масштабном исследовании по изучению его переносимости и безопасности были зарегистрированы у 0,4% больных (Kirchgassler K.U. et al., 1998). При этом в 2 случаях отмечались приступы печеночной колики на фоне калькулезного холецистита, еще в одном – развился гепатит. У всех больных предполагалась связь с приемом фенофибрата. В свою очередь, у 8 из 9884 пациентов в указанном исследовании отмечалось повышение активности печеночных ферментов и билирубина, у 2 – возрос уровень креатинфосфокиназы. Досрочно прекратили терапию 3,7% пациентов, однако у половины из них (1,7%) связь побочных реакций с приемом исследуемого препарата отсутствовала или была сомнительной. Нарушение функции почек и миопатия нехарактерны для монотерапии фибратами, однако риск их повышается в случае комбинации с другими препаратами, например, статинами. Назначение гемфиброзила в редких случаях провоцировало гематологические изменения – анемию и лейкопению.
Наиболее длительные наблюдения относительно переносимости фенофибрата у больных СД получены в исследованиях DAІS и FIELD. В DAІS частота серьезных побочных явлений, таких как рак, симптомы холецистита и/или холецистэктомия, заболевания печени, диспепсии, патология опорно-двигательного аппарата, не различалась в группах больных, принимавших фенофибрат и плацебо, и составляла 3,5% в каждой из них (Diabetes Atherosclerosis Interventional Study Investigators, 2005). В исследовании FIELD в группе реципиентов фенофибрата несколько чаще регистрировался панкреатит и эмболия легочной артерии – 0,5 против 0,8% (p=0,031) и 0,7 против 1,0% (p=0,022) соответственно.
Противопоказаниями к назначению фенофибрата являются тяжелые заболевания почек и печени, калькулезный холецистит, повышенная чувствительность к составляющим лекарственной формы. Лечение фенофибратом требует периодического мониторирования функции печени и гематологических показателей.
Среди наиболее значимых для фенофибрата межлекарственных взаимодействий следует отметить усиление эффекта антикоагулянтов (производные кумарина и индандиона), в том числе варфарина, что проявляется удлинением протромбинового времени и требует коррекции дозы антикоагулянта, так же как и соответствующего лабораторного контроля показателей свертываемости крови (протромбиновое время, INR). Абсорбция фенофибрата значительно снижается под влиянием секвестрантов жирных кислот (холестирамина, колестипола). Потому прием фенофибрата возможен не менее чем за 1 час до или через 4–6 часов после таких агентов. Есть сообщения о возможности взаимодействия фенофибрата с циклоспорином у пациентов, перенесших трансплантацию сердца – несмотря на снижение концентрации циклоспорина, у таких больных наблюдалось повышение уровня креатинина, в связи с чем рекомендовано соответствующее медицинское наблюдение в случае необходимости одновременного назначения фенофибрата с препаратами-иммуносупрессорами, такими как циклоспорин, а также с другими лекарственными средствами, обладающими потенциальной нефротоксичностью. Требует особой осторожности назначение агента одновременно со статинами, поскольку такая комбинация значительно повышает риск нарушений функции печени и миопатии/рабдомиолиза.

Заключение
Нарушения липидного обмена у больных СД увеличивают риск развития сердечно-сосудистой патологии и, в первую очередь, ИБС. В связи с этим необходимы мероприятия по диагностике и лечению таковых. Модификация стиля жизни, лечение СД и назначение специальной медикаментозной липидокоррегирующей терапии являются важнейшими факторами, призванными улучшить прогноз у таких больных и снизить риск сердечно-сосудистых осложнений. Препаратами выбора для пациентов с СД остаются статины, а низкий уровень ЛПВП и гипертриглицеридемия у больных СД II типа являются показанием для назначения фибратов. Использование комбинации статинов и фибратов целесообразно у больных очень высокого риска и/или при наличии значительных липидных нарушений, которые не коррегируются с помощью монотерапии. Однако назначение такой комбинации требует серьезного врачебного и лабораторного контроля. Липикард (USV Limited, Индия) является единственным препаратом микронизированного фенофибрата в Украине. У больных ИБС со смешанной дислипидемией, включая пациентов с СД II типа, препарат продемонстрировал достаточно высокую эффективность. На фоне его приема отмечено статистически значимое снижение ЛПНП на 27,9% и тенденция к повышению ЛПВП на 7,8%. Наиболее выраженная положительная динамика наблюдалась в отношении показателя ТГ, который снизился на 41,2%, р<0,01. Литература
Зубкова С.Т., Тронько Н.Д. Сердце при эндокринных заболеваниях. Киев, ООО «ДСГ Лтд», 2006; 5-67.
Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечно-сосудистых лекарственных средств. М., Бином, 2002; 551-619.
Робоча група Українського наукового товариства кардіологів з проблем атеросклерозу та хронічних форм ІХС. Діагностика, профілактика та лікування дисліпідемій. Методичні рекомендації. Київ, 2004; 34 с.
Albrink M.J., Man E.B. Serum triglycerides in coronary arterydisease. Arch Intern Med 1959; 103: 4-8.
Diabetes Atherosclerosis Intervention Study Investigators. Effects of long-term fenofibrate therapy on cardio-vascular events in 9795 people with type 2 diabetes mellitus (the FIELD study): randomized controlled trial. Lancet 2005; 366: 1849-1861.
Diabetes Atherosclerosis Interventional Study Investigators. Effect of fenofibrate on progression of coronary-artery disease in type 2 diabetes: the Diabetes Atherosclerosis Interventional Study, a randomized study. Lancet 2001; 357: 905-910.
ESC Guidelines for the management of Stable Angina Pectoris. Eur Heart J 2006; 27(11): 1341-1381.
European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Third Joint Task Force of European and other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice. Eur Heart J 2004; 24: 1601-1610.
Gordon D.J., Probstfield J.L., Garrison R.J. High-density lipoprotein cholesterol and cardiovascular disease. Four prospective American studies. Circulation 1989; 79: 8-15.
Gotto A.M. Contemporary Diagnosis and Management of Lipid Disorders. 2001; 236 p.
Keating G., Ormrod D. Micronised Fenofibrate. An Updated Review of its Clinical Efficacy in the Management of Dyslipidaemia. Drugs 2002; 62(13): 1909-1944.
Kirchgassler K.U., Schmitz H., Bach G. Effectiveness and tolerability of 12-week treatment with micronised fenofibrate 200 mg in drug-monitoring programme involving 9884 patients with dyslipidaemia. Clin Drug Invest 1998; 15:197-204.
Malik J., Melenovsky V., Wichterle D. et al. Both fenofibrate and atorvastatin improve vascular reactivity in combined hyperlipidaemia (fenofibrate versus atorvastatin trial — FAT). Cardiovasc Res 2001; 52(2): 290-298.
Robins S.J., Collins D., Wittes J.T. et al. Relations of gemfibrozil treatment and lipid levels with major coronary events: VA-HIT: a randomized controlled trial. JAMA 2001; 285(12): 1585-1591.
Rubins H.B., Robins S., Collins D. et al. Gemfibrozil for the secondary prevention of coronary heart disease in men with low levels of high-density lipoprotein cholesterol. N Engl J Med 1999; 341(6): 410-418.
The Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994; 344:1383-1389.
Wierzbicki A. Diabetic dyslipidaemia: the triad. Eur Heart J Suppl 2006; 8: 30-33.

Автора:М.И. Лутай
д.м.н., профессор
А.Ф. Лысенко
к.м.н.
Г.В. Пономарева