Нерешенные вопросы адекватной терапии недостаточности глюкокортикоидной функции (часть II)

1 802 просмотра

В условиях экспериментальной анимальной модели ожирения (лабораторные крысы) в жировой ткани выявлена повышенная активность 11-b-HSD-1 (11-b-гидроксистероиддегидрогеназы типа 1) – энзима, обеспечивающего конвертацию малоактивного кортизона в кортизол (ведущий по силе действия и физиологическому значению эндогенный глюкокортикоидный гормон – ГКГ), благодаря чему происходит усиленное топическое образование последнего, под влиянием которого интенсифицируется глюкокортикоид-индуцируемая дифференцировка адипоцитов. Параллельно имеет место сниженная активность 11-b-HSD-1 в печени, что J. Seckl и B. Walker (2004) интерпретируют как компенсаторное явление в направлении ограничения индуцируемого ГКГ глюконеогенеза в органе. Трансгенные мыши с гиперэкспрессией 11-b-HSD-1 в жировой ткани являются моделью основных проявлений метаболического синдрома, в то время как животным, лишенным гена 11-b-HSD-1, присущи черты своего рода “кардиопротекторного” метаболического фенотипа. Трансляционные исследования у человека выявили более сложную картину. Так, P. Stewart (2003) настаивает на угасании активности 11-b-HSD-1 по мере увеличения индекса массы тела, в то время как J. Tomlinson и сотрудники (2004) – не подтверждают этого. Высокие уровни активности 11-b-HSD-1 выявлены в тканях головного мозга – мозжечке, гиппокампе и коре больших полушарий, наряду с фактом эквипотентности кортизола и кортизона в стимуляции нейротоксичности аминокислот с возбудительными свойствами (Seckl J., Walker B., 2004). Чрезвычайно важен тот факт, что лабораторные мыши, лишенные гена 11-b-HSD-1, резистентны к развитию возрастного когнитивного снижения. И еще больший интерес привлекло свойство карбеноксолона (неселективный ингибитор 11-b-HSD-1) увеличивать вербальную беглость (скорость вербальных функций) у здоровых пожилых людей и улучшать вербальную память у преклонного возраста больных сахарным диабетом II типа (Sandeep T. et al., 2004). В костной ткани энзим 11-b-HSD-1 выявлен в остеобластах, причем его активность увеличивается с возрастом, а также – под влиянием провоспалительных цитокинов. У лиц же с наибольшими уровнями активности 11-b-HSD-1 может иметь место повышенная подверженность к неблагоприятным остеотропным эффектам терапии препаратами ГКГ (Stewart P., 2003; Tomlinson J. et al., 2004). Понимание индивидуальной тканеспецифичности действия эндогенных ГКГ неизбежно необходимо для получения полноты картины всего комплекса их физиологических эффектов в организме. А существование энзиматических механизмов взаимопревращения кортизола и кортизона, наряду с ролью соотношения концентраций обоих гормонов, следует учитывать при рассмотрении принципов построения оптимальной заместительной терапии.

Суточный и ультрадианный ритм секреции
Общеизвестен суточный пик кортизолемии в раннее утреннее время до пробуждения с последующим ее снижением до наименьшего уровня в вечерние часы (Kerrigan J. et al., 1993; Bergendahl M. et al., 2000). В дополнение к этому – называемому циркадным – ритму глюкокортикоидной секреции, методом непрерывного мониторинга выявлен пульсирующий характер продукции гормона в течение собственно суток (ультрадианный ритм) (Chrousos G., 1998). “Волны” концентрации кортизола в крови при этом различаются по амплитуде с общим ее снижением в течение суток. Исследования показали отличную природу циркадного и ультрадианного ритмов (Young E. et al., 2004).
Практическое значение этих особенностей более чем принципиально. В самом деле, при однократном проведении забора крови пациента для исследования никогда не известно, какая фаза колебаний кортизолемии при этом имеет место (один из ультрадианных пиков, минимумов или промежуточный уровень). В результате, нередко получают либо несоответствующие клиническому состоянию показатели, либо же трактуют таковые как проявления эпизодического стресса (в том числе, “реакции белого халата”).
Значение пульсирующего характера секреции ГКГ связано, помимо прочего, с существованием двух типов соответствующих – MR- и GR-рецепторов в периферических тканях. Неодинаковая аффинность указанных рецепторных структур обусловливает явление различного их насыщения и активации в зависимости от мгновенного значения концентрации циркулирующих гормонов. Пульсирующий характер секреции ГКГ сам по себе существенно влияет на мгновенную удельную численность занятых низкоаффинных GR-рецепторов. В результате, происходит быстрое изменение баланса (точнее – соотношения) активации обоих типов рецепторов на протяжении одной волны секреции ГКГ, а потому – имеет место неидентичный характер гормональной регуляции различных тканей (Young E. et al., 2004). Как оказалось, стойкое и кратковременное воздействие ГКГ оказывает также различное действие на стероидочувствительные печеночные энзимы, например – тирозинаминотрасферазу (ТАТ), катализирующую первую стадию катаболизма тирозина. И если in vitro воздействие ГКГ обеспечивает стойко высокий уровень ТАТ-активности, то in vivo, вскоре после первичного подъема, происходит ее снижение, несмотря на даже стабильно высокую концентрацию ГКГ, что свидетельствует о существовании механизма отрицательной регуляции в ответ на нефизиологические уровни гормонов (Thompson E. et al., 1966; Ramakrishnan R. et al., 2002). Исследованиями in vitro показано существование устойчивой отрицательной регуляции GR-рецепторов при длительном воздействии ГКГ с быстрым восстановлением их состояния при снижении гормональной экспозиции, а также индукцией GR-рецептор-зависимых генов после кратковременных эпизодов воздействия ГКГ (Dekelbab B. et al., 2004).
Продолжение следует

Автор:
Александр Самойлов