Главная Блог Страница 10

Современные производные сульфонилмочевины в диабетологии (критический обзор)

Старые знакомые
Существующие средства пероральной терапии при сахарном диабете II типа (СДII) представлены фармакологическими агентами 5 основных классов, отличающихся механизмом действия, а также профилями токсических и побочных эффектов. В свою очередь, указанные пять классов можно сгруппировать по признаку направленности действия – гипогликемической (производные сульфонилмочевины и дериваты бензойной кислоты) и противогипергликемической (бигуаниды, ингибиторы a-глюкозидазы и тиазолидиндионы) (Harrigan R.A. et al., 2001).
“Послужной список” дериватов сульфонилмочевины (СМ), называемых также сульфониламидами (СА), берет начало в 1962 году, когда Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (US Food and Drug Administration) сертифицировало применение первого из них – толбутамида. Вскоре препараты СМ стали основой терапии при СДII, причем появление новых классов пероральных противодиабетических средств до сего времени не повлияло на ведущие позиции СА (Florence J.A., Yeager B.F., 1999). Согласно ставшим уже классическими представлениям в наибольшей мере производные СМ (ПСМ) эффективны у больных СДII в возрасте до 40 лет, у которых терапию начали проводить не более чем через 5 лет после манифестации заболевания и у которых гликемия натощак не превышает 15–17 ммоль/л (Mooradian A.D., 1996).
В 60–70% случаев инициальная монотерапия препаратами СМ оказывается эффективной, хотя приблизительно у каждого четвертого–пятого больного вскоре требуется добавление второго препарата другого класса. У некоторых больных с неудовлетворительными результатами лечения оправдана замена одного препарата СМ на другой (Harrigan R.A. et al., 2001).

Общая характеристика
Средства противодиабетической терапии, и в том числе ПСМ, должны в идеальном случае обладать следующими свойствами:
1) стимулировать секрецию эндогенного инсулина (в том числе – первую ее фазу);
2) обеспечивать снижение уровня как постпрандиальной гликемии, так и ее величины натощак;
3) предотвращать десенсибилизацию/разрушение b-клеток островков поджелудочной железы;
4) снижать инсулинорезистентность;
5) препятствовать развитию осложнений СДII;
6) в ряде случаев характеризоваться длительным действием.
Свойства 1, 2 и 4 отвечают задачам противодействия собственно нарушениям углеводного обмена при СДII (дефектная секреция эндогенного инсулина, усиление продукции глюкозы в печени, инсулинорезистентность), в то время как 3, 5 и 6 – проблемам преодоления осложнений заболевания и определенных, в том числе неблагоприятных, явлений в связи с терапией. Таблица 1
Все агенты класса ПСМ усиливают секрецию эндогенного инсулина, а также увеличивают его активность (увеличивая чувствительность тканей к гормону, а также ограничивая продукцию глюкозы в печени). Стимуляция секреции происходит более активно в присутствии глюкозы (Hellman B., Taljedal I.B., 1975). Молекулярный механизм представлен комплексированием препаратов СМ с рецептором на мембране b-клетки и ингибированием АТФ-зависимых К+-каналов, что приводит к деполяризации мембраны, притоку ионов Ca2+ и высвобождению содержимого секреторных гранул (Abrahamsson H., 1985; Bressler R., Johnson D.G., 1997). Параллельно происходит снижение печеночного клиренса (разрушения) инсулина, благодаря чему возрастает концентрация гормона в сыворотке крови (Marshall A. et al., 1970; Goldfine I.D., 1984; Kolterman O.G. et al., 1984; Groop L. et al., 1988; Groop L.C., 1992). В свою очередь, повышение уровня циркулирующего инсулина вызывает ограничение продукции глюкозы в печени (DeFronzo R.A., 1999). Экспериментальными исследованиями показано свойство ПСМ опосредованно противодействовать инсулинорезистентности, клиническое значение чего, однако, вызывает сомнения (Goldfine I.D., 1984; Groop L.C., 1992).
Некоторые фармакокинетические характеристики основных ПСМ представлены в таблице 1 (Feldman J.M., Lebovitz H.E., 1969; Taylor J.A., 1972; Moses A.M. et al., 1973; Scott J., Pfoffenbarger P.L., 1979; Spiller H.A., 1998; DeFronzo R.A., 1999).
Препараты II поколения легче и быстрее проникают через клеточные мембраны благодаря более высокой жирорастворимости, а также характеризуются повышенной избирательностью связывания с мембранными структурами b-клеток (Melander A., 1987).

Сравнительная характеристика
Сравнительная характеристика отдельных ПСМ представляет собой трудный вопрос, что связано с реальным разнообразием их свойств, с одной стороны, и крайне ограниченным числом клинических исследований по непосредственному сравнению эффектов (дизайн “face-to-face” – “лицом к лицу”) – с другой. Тем не менее, вопрос этот актуален и с теоретической, и с практической точки зрения. Опуская тонкие подробности прецизионных результатов молекулярных исследований, отметим, что в своем большинстве клинические свойства ПСМ определяются величиной сродства к рецепторам b-клеток, “точкой равновесия” связь–диссоциация с ними, типом и скоростью метаболизма, свойствами метаболитов, а также – особенностями фармацевтических лекарственных форм.
Сравнивать противодиабетические средства предлагается по следующим свойствам:
1) сила гипогликемического действия
2) время начала гипогликемического эффекта
3) длительность гипогликемического действия
4) особенности эффектов при системных нарушениях
5) сохранность b-клеток
6) внепанкреатическое действие
7) лекарственные взаимодействия.
Все указанные характеристики приемлемы в отношении ПСМ.

Сила гипогликемического действия
Принципиальной особенностью практической диабетологии является противоречащий, казалось бы, повседневным представлениям факт неоптимальности максимальной эффективности. Иными словами, в терапии СДII наиболее сильный сахароснижающий препарат не является лучшим средством выбора.
Так, наиболее эффективным препаратом из ПСМ II поколения является глибенкламид, который используется в клинической практике около 40 лет. Он обладает наиболее выраженным сахароснижающим действием среди всех ПСМ, максимальным сродством к АТФ-зависимым K+-каналам b-клеток, поэтому оказывает выраженный сахароснижающий эффект. В результате, высокая эффективность соединения обусловливает, с одной стороны, наибольший риск гипогликемий на фоне его применения, с другой – инактивацию b-клеток поджелудочной железы в относительно более короткие сроки. Первое из указанных неблагоприятных явлений, исходя из сравнения его эффектов с таковыми глимепирида и гликлазида, описано в публикации A. Holstein и соавторов (2001), второе – рассматривается здесь несколько далее.
Гипогликемия, в принципе, является важнейшим неблагоприятным эффектом применения ПСМ. Риск таковой, кроме прочего, связан со случайным или намеренным превышением величины принимаемой дозы, лекарственными взаимодействиями (посредством изменения метаболизма в печени, интенсивности экскреции почками или же конкурентным вытеснением из транспортных протеинов сыворотки) (Kristensen M., Hansen J.M., 1968; Syvalahti E.K.G., 1974; Pogatsa M.Z. et al., 1985; Scheen A.J., Lefebvre P.J., 1995). Усугубляют риск гипогликемии такие факторы, как пожилой возраст пациента, неудовлетворительное питание, прием алкоголя, заболевания печени и почек (Henry R.R., 1996; Melander A., 1996).
Что касается способности отдельных производных СМ вызывать гипогликемию, то, по данным M.R. Burge и соавторов (1998), голодание в течение 23 часов на фоне приема глибурида или глипизида у 58 метаболически компенсированных пациентов ни в одном случае не сопровождалось чрезмерным снижением уровня глюкозы в крови. Результаты лабораторных исследований указывали при этом на активную роль контррегуляторных гормонов в предотвращении гипогликемии. Авторами публикации отдельно отмечен строгий отбор участников исследования – критериями исключения были хронические заболевания сердечно-сосудистой и пищеварительной систем, нарушения функции печени и почек, злоупотребление лекарственными средствами и прочими химическими веществами, полимедикаментозная терапия, а также неудовлетворительная компенсация основного заболевания.
Остальные ПСМ II поколения приблизительно идентичны по силе сахароснижающего эффекта, причем соответствующие сведения получены как в рамках экспериментальных исследований (Loubatieres A.L. et al., 1975; Loubatieres-Mariani M.M., 1980), так и в ходе клинических работ (Kitabchi A. et al., 2000; Koski R.R., 2006). Особого внимания заслуживает систематизированный обзор S.E. Inzucchi (2002) результатов 63 клинических испытаний пероральных противодиабетических агентов с плацебо- или активными контролями, согласно которым не выявлено существенных различий эффективности ПСМ в снижении гликемии и уровней гликозилированного гемоглобина.

Время начала гипогликемического эффекта
Исследования с однократным приемом доз ПСМ выявили существенные различия скорости энтеральной абсорбции и скорости начала эффекта отдельных агентов. По времени начала действия после приема препараты располагаются в порядке его увеличения, следующим образом: глипизид, глимепирид – гликлазид – толбутамид, глибенкламид (микронизированая форма) – хлорпропамид, глибенкламид (Bertilson L. et al., 1995; Lebovitz H., Melander A., 1997). В частности, в условиях экспериментальных моделей рост уровня инсулина в сыворотке крови происходит в течение 15 минут после приема глипизида (Miller A.B. et al., 1992). Глипизид и глимепирид благодаря быстрому началу эффекта обеспечивают восстановление острой (первой, или постпрандиальной) фазы реагирования b-клеток выделением инсулина в ответ на прием пищи, в особенности в случае приема одного из двух агентов перед едой (Wahlin-Boll E. et al., 1980; Bertilson L. et al., 1995; Lebovitz H., Melander A., 1997; Norman P., Rabasseda X., 2001; Hatorp V., 2002). Впрочем, в ходе типично длительной терапии при СДII такие преимущества не столь значимы – суточные профили гликемии, например на фоне применения глипизида и глибенкламида, оказались идентичными (Groop L. et al., 1987). Отдельно следует отметить, что восстановление первой фазы секреции инсулина достоверно снижает риск гипогликемических состояний (Mahler R., Adler M., 1999; Lebovitz H.E., 2001; Inzucchi S., 2002).

Длительность гипогликемического действия
Длительность действия ПСМ преимущественно определяется периодом полувыведения активного вещества препарата, а также – его активных метаболитов (при их наличии). Величина указанного периода существенно различна у отдельных ПСМ: наименьшая у глипизида и наибольшая – у хлорпропамида (I поколение ПСМ) (Lebovitz H., Melander A., 1997). Соответствующим образом отличается длительность наблюдаемого эффекта в условиях приема однократных доз. Исключением из правила считался глибенкламид ввиду сочетания длительного действия и непродолжительного периода полувыведения, однако позднее, в результате прецизионных исследований методом жидкостного хроматографического анализа под давлением, величина последнего оказалась близкой к 24 часам (Jonsson A. et al., 1998). Кроме того, длительность действия данного агента определяют также его активные метаболиты (Jonsson A. et al., 1994). Впрочем, как уже отмечалось выше, в ходе длительной терапии концентрация глипизида в сыворотке крови оказывается настолько же стабильной для обеспечения 24-часового контроля гликемии, как и в случае применения глибенкламида (Groop L. et al., 1987). Это же справедливо и в отношении пролонгированных лекарственных форм глипизида и гликлазида (глипизид XL и гликлазид MR), а также глимепирида (Harrigan R.A. et al., 2001).
С другой стороны, различия периодов полувыведения отдельных ПСМ несомненно имеют клиническое значение, поскольку именно более продолжительный клиренс хлорпропамида и глибенкламида (наряду с двумя активными метаболитами последнего) в большей мере предрасполагает к длительным, а потому представляющим опасность, гипогликемическим состояниям (Lebovitz H., Melander A., 1997).

Особенности эффектов
при системных нарушениях
В ретроспективном исследовании среди пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек J. Krepinsky и соавторы (2000) определили связь эпизодов выраженной гипогликемии и приема глибенкламида, в отличие от прочих препаратов СМ. Объяснение таких свойств данного агента заключается в образовании активных метаболитов, экскретируемых с мочой, что и делает его применение нежелательным у нефрологических больных. Для глипизида характерна некоторая обратная энтерогепатическая циркуляция, способная на фоне печеночной недостаточности вызвать увеличение периода действия, однако, в отличие от глибенкламида, агент вполне безопасен при нарушении функции почек (Krepinsky J. et al., 2000). Кроме того, прием глипизида может сопровождаться чувством абдоминального дискомфорта и изменением показателей функционального состояния печени (Bressler R., Johnson D.G., 1997). Глибенкламид же, в целом, отличается наибольшей частотой случаев гипогликемии среди всех представителей II поколения дериватов СМ, что связывают, как уже упоминалось, с образованием в организме активных метаболитов (Scheen A.J., Lefebvre P.J., 1995; Stahl M., Berger W., 1999; Harrower A.D.B., 2000). Глимепирид, хотя и преобразуется в печени с образованием активного метаболита, не отличается по частоте случаев гипогликемии от большинства представителей II поколения ПСМ (Campbell R.K., 1998). Наиболее типичными побочными эффектами при его применении являются головная боль и головокружение, в редких случаях регистрируются гипонатриемия, лейкопения, анемия, тромбоцитопения и тромбоцитопеническая пурпура (Cartron G., 2000). В то же время в рамках хотя и вызвавшего ряд критических комментариев исследования GUIDE среди принимавших гликлазид MR (пролонгированная форма) пациентов было зарегистрировано на 50% меньше эпизодов гипогликемии по сравнению с реципиентами глимепирида (Schernthaner G. et al., 2004).

Сохранность бета-клеток
Впервые выявленное на фоне применения глибенкламида явление спонтанного снижения эффективности ПСМ получило название вторичной недостаточности (вплоть до полного отсутствия) инсулиновой секреции вследствие “истощения” b-клеток (Schauder P. et al., 1977; Rabuazzo A.M. et al., 1992) или их “десенсибилизации” к глюкозе (Hoenig L.C. et al., 1986; Bolaffi J.L. et al., 1988; Purrello F. et al., 1989) либо ряду прочих секретагогов (Grodsky G.M., 1989). Работами D. Gullo и соавторов (1991), а также M.A. Davalli и коллег (1992) было показано отсутствие при этом фактического истощения депо гранул инсулина, что свидетельствует о явлениях специфической десенсибилизации b-клеток. Позднее в экспериментальном исследовании J. Kawaki и соавторами (1999) было показано, что продолжительное воздействие глибенкламида вызывает появление дефекта индуцируемой ПСМ секреции инсулина в виде уменьшения количества функционирующих АТФ-зависимых К+-каналов мембран b-клеток. В обсуждении результатов авторы указали на необходимость определения десенсибилизирующих свойств у прочих ПСМ.
В 2002 году V. Mohan и соавторы опубликовали результаты исследования динамики уровней С-пептида до и после начала применения глипизида у больных СДII. Ученые выявили рост величины данного показателя на протяжении 3 лет приема препарата пациентами, причем их данные вполне соответствовали результатам проведенного в свое время экспериментального исследования A.B. Miller и соавторов (1992). Еще ранее J. Rosenstock и сотрудники (1987) указывали на эквивалентность эффектов глипизида и введения препаратов инсулина в малых дозах у больных СДII. По мнению V. Mohan и соавторов, назначение глипизида при СДII позволяет сохранить b-клетки поджелудочной железы в течение не менее 3 лет.
Отдельного обсуждения заслуживает сообщение R.N. Kulkarni и соавторов (2000) о свойстве глибенкламида, в отличие от прочих ПСМ I и II генерации, стимулировать в культуре ткани секрецию помимо инсулина также и нейропептида Y (NPY) – физиологического ингибитора индуцируемого глюкозой выделения инсулина. NPY определяется в многих участках центральной и периферической нервной системы, а также ткани поджелудочной железы (Gibson S.J. et al., 1984; Carlei F. et al., 1985). Подавляющее действие NPY на выделение инсулина играет аутокринно-паракринную роль в эндокринной части поджелудочной железы, то есть в физиологических условиях предотвращает избыточную секрецию гормона (Wang Z.L. et al., 1994). Обнаруженное свойство глибенкламида R.N. Kulkarni и сотрудники объясняли выраженной интернализацией агента в b-клетках, по данным, например, B. Hellman и соавторов (1984). Вопрос же о возможной роли такого эффекта в развитии вторичной резистентности к ПСМ продолжает оставаться открытым.

Внепанкреатическое действие
Системные эффекты ПСМ (то есть не связанные со стимуляцией секреции инсулина эндокринной частью поджелудочной железы) находятся в центре внимания исследователей на протяжении нескольких десятилетий.
Установлено, что после начала терапии препаратами данной группы (с результирующим увеличением секреции эндогенного инсулина и снижением величины гликемии) через 6–12 месяцев на фоне улучшенных показателей углеводного обмена средний уровень инсулинемии снижается (в ряде случаев достигая исходного) (Tal A., 1993). Данный факт указывает на возможность роста утилизации глюкозы периферическими тканями под влиянием ПСМ путем усиления связывания инсулина со специфическими рецепторами и активации пострецепторных механизмов в клетках скелетных мышц и жировой ткани. Чувствительность гепатоцитов к инсулину ПСМ повышают преимущественно на пострецепторном уровне, в результате чего в органе снижается продукция и увеличивается утилизация глюкозы (DeFronzo R.A., Simonson D.C., 1984; Kolterman O.G. et al., 1984; Mandarino L.J., Gerich J.E., 1984; Boyd A.E. 3rd, 1988). Позднее японские специалисты обобщили имевшиеся сведения по внепанкреатическим эффектам ПСМ: в печени происходит стимуляция гликолитического механизма при одновременном подавлении глюконеогенеза в результате изменения активности ключевых энзимов – бифункционального фермента PFK2/F-2,6-P2-азы (фосфофруктокиназы/фруктозо-2,6-бифосфатазы) и PEPCK (фосфоэнолпируваткарбоксикиназы) (Kaku K. et al., 1995). Авторы подчеркивали обоснованность представлений о сочетанном панкреатическом и внепанкреатическом действии ПСМ как механизме их гипогликемической активности. G. Muller и соавторы (1995), в свою очередь, провели количественную оценку системного (внепанкреатического) эффекта ПСМ как составной части их противодиабетического действия. По величине отношения инсулиностимулирующей и гипогликемической активности исследованные агенты располагались в ряду глимепирид < глипизид < гликлазид < глибенкламид, то есть при меньшей стимуляции секреции инсулина глимепирид и глипизид обеспечивали наибольшее снижение гликемии. Другое направление в исследовании внепанкреатического действия ПСМ обусловлено их возможными кардиоваскулярными эффектами. Следует сразу оговориться, что в рамках ставшего классическим масштабного исследования UKPDS не было выявлено отличия показателей смертности на фоне приема препаратов СМ, и ни один из агентов не отличался неблагоприятными кардиоваскулярными эффектами (UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group, 1998; Mahler R., Adler M., 1999; Inzucchi S., 2002). Оппоненты такой точки зрения утверждают, что данное исследование не предусматривало анализ соответствующих показателей при острых коронарных синдромах, то есть у больных в условиях непосредственного риска острого инфаркта миокарда (нестабильной стенокардии), а аргументом в своих доводах считают неспецифичность блокирования АТФ-зависимых К+-каналов, т.е. развития специфического эффекта ПСМ как в мембранах b-клеток поджелудочной железы, так и целлюлярных структур прочих тканей организма. Установлено, например, что глибенкламид способен также блокировать АТФ-зависимые К+-каналы мембран гладкомышечных элементов сосудистой стенки, кардиомиоцитов, эндотелия, наряду с данными структурами внутренней мембраны митохондрий (Geisen K., 1988). Кроме того, имеющиеся клинические данные рассматривались D.J. Betteridge и L. Close (2000) как обоснование отмены данной группы препаратов у больных СДII при развитии острого инфаркта миокарда. Впервые вопрос возник в начале 70-х годов прошлого века при сравнительном изучении эффективности пероральных гипогликемических препаратов и инсулино-/диетотерапии в отношении профилактики кардиоваскулярных осложнений (University Group Diabetes Program, 1976). Полученные результаты демонстрировали существенно более высокие величины показателей смертности по причине осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы на фоне приема больными ПСМ по сравнению с лицами, получавшими изолированно диетотерапию. В свою очередь, результаты лабораторных исследований in vivo показывают, что препараты ПСМ обладают активностью в отношении сердечно-сосудистой системы, притом что эффект не обязательно коррелирует с величиной гипогликемической способности. В частности, у лабораторных крыс в условиях эндотоксического шока глибенкламид (2 мг/кг) индуцировал существенно более высокое повышение артериального давления по сравнению с глимепиридом. В условиях острого опыта на открытой грудной клетке у собак глимепирид в меньшей степени, нежели глибенкламид и гликлазид при интракоронарной инфузии в приблизительно эквипотентных дозах (от 5 до 50 мг/кг в пересчете на глибенкламид), обусловливал снижение коронарного кровотока, повышение коронарного сосудистого сопротивления, депрессию механической активности сердца и увеличение потребления кислорода миокардом (Geinsen K. et al., 1996). В дальнейшем было установлено, что АТФ-зависимые К+-каналы различной локализации (что определяет различия структуры рецепторов к СМ – SUR) характеризуются неодинаковой чувствительностью к отдельным ПСМ. Так, гликлазид и толбутамид блокируют К+-каналы b-клеток (SUR1), не оказывая влияния на миокардиоциты или гладкие мышцы сосудистой стенки (SUR2A и SUR2B соответственно), в то время как при воздействии глибенкламида происходит инактивация всех трех указанных типов SUR. В то же время известно, что закрытие АТФ-зависимых К+-каналов под воздействием дериватов СМ уменьшает вероятность фибрилляции желудочков во время или после эпизода ишемии ввиду подавления выхода ионов калия из миокарда (Billman G.E. et al., 1991; Sanguinetti M.C., 1992). Обобщающим можно считать мнение, изложенное M.C. Riddle в редакционной статье Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism (февраль 2003 г.), о том, что стоит рассмотреть отказ от применения глибенкламида (в США – глибурид) – использовавшегося многие годы, хорошо известного и эффективного ПСМ – в пользу других препаратов данной группы, наряду с метформином, тиазолидиндионами и т.д., для которых не характерен потенциал влияния на защитные механизмы миокарда. В особой мере проблематично продолжение использования глибенкламида в условиях отделений острых состояний в кардиологии. Лекарственные взаимодействия Вопросы лекарственного взаимодействия неизбежно возникают в ходе длительной терапии при хронических заболеваниях. Это тем более справедливо в отношении СДII, при котором неизбежно возникают как осложнения самого заболевания, так и сопутствующая патология, что связано с типично зрелым или пожилым возрастом больных.
Сахароснижающая терапия при СДII в ряде случаев изначально, а впоследствии – как правило, требует сочетания препаратов нескольких классов. Рекомендуются сочетания агентов как двух, так и трех классов, чаще всего – ПСМ (или глинидов), метформина и тиазолидиндионов. Описан также успешный опыт совместного применения ингибиторов a-глюкозидазы и одного из представителей указанных выше классов. Принципиально важен тот факт, что, несмотря на существование некоторых фармакокинетических взаимодействий, клинического значения при этом они не имеют. Несколько же более высокий риск гипогликемических состояний вообще характерен при интенсивном гликемическом контроле. В любом случае, сочетание до трех пероральных сахароснижающих препаратов оправдано в терапии СДII, поскольку позволяет максимально отсрочить необходимость применения препаратов инсулина.
Что же касается других ситуаций в диабетологической практике, то потенциальные взаимодействия ПСМ возможны с препаратами, назначаемыми по поводу типичных при СДII состояний – дислипидемии, артериальной гипертензии, диабетической нейропатии и т.д. (Scheen A.J., 2005). Возможные варианты лекарственных взаимодействий ПСМ и наиболее распространенных лекарственных средств представлены в таблице 2 (Jackson J.E., Bressler R., 1981; Skillman T.G., Feldman J.M., 1981; American Diabetes Association, 1988; Arauz-Pacheco C. et al., 1990; Tal A., 1993; Herings R.M.C. et al., 1995; Scheen A.J., 2005). Как и применительно к любым другим агентам, взаимодействие ПСМ возможно в направлении потенцирования или антагонизма гипогликемическому действию, в свою очередь, по типу фармакодинамического и фармакокинетического механизмов. Фармакодинамические интеракции ПСМ возможны со средствами, также влияющими на метаболизм глюкозы (алкоголь, блокаторы b-адренорецепторов, кортикостероидные гормоны). Фармакокинетические же взаимодействия ПСМ проявляются в изменениях абсорбции, распределения, метаболизма и выведения препарата или его метаболитов либо в изменении количества активного агента, который начинает действовать после добавления другого химического препарата.
Анионные соединения (салицилаты, варфарин, клофибрат, фенилбутазон) способны вытеснять ПСМ I поколения из связанного состояния с молекулами альбумина сыворотки и, тем самым, ускорять гипогликемические реакции (Jackson J.E., Bressler R., 1981; Skillman T.G., Feldman J.M., 1981). Поскольку же агенты II поколения связываются с транспортными белками преимущественно посредством неионных (неполярных) связей, вытеснения их указанными выше агентами не происходит.
Гипогликемические эффекты ПСМ могут усиливаться под влиянием средств, конкурирующих с ними за метаболизирующие их энзимы, то есть при одновременном применении варфарина, хлорамфеникола (левомицетина), фенилбутазона и ингибиторов моноаминоксидазы (МАО), а также агентов, влияющих на экскрецию их с мочой (фенилбутазон, пробенецид, салицилаты) (Jackson J.E., Bressler R., 1981; American Diabetes Association, 1988).
В свою очередь, ряд лекарственных средств – тиазиды, фенитоин, блокаторы b-адренорецепторов, кортикостероидные соединения, эстрогены – противодействуют ПСМ, вызывая гипергликемию .
Особому риску подвержены пожилые пациенты, типично получающие полимедикаментозную терапию. По данным H.S. Seltzer (1989), 20–30% случаев тяжелых гипогликемических состояний у них обусловлены лекарственными взаимодействиями, что следует обязательно учитывать при планировании лечения.

Заключение
1. Производные сульфонилмочевины представляют собой класс средств базисной терапии при СД II типа.
2. Производные сульфонилмочевины наиболее эффективны у пациентов в возрасте до 40 лет, у которых терапию начали проводить не более чем через 5 лет после манифестации заболевания, и у которых гликемия натощак не превышает 15–17 ммоль/л.
3. Инициальная монотерапия препаратами СМ эффективна у 60–70% больных.
4. Все современные препараты производных сульфонилмочевины (II поколение) приблизительно в равной мере эффективны в снижении гликемии.
5. В терапии СДII наиболее сильный сахароснижающий препарат не является лучшим средством выбора.
6. Производные сульфонилмочевины глипизид и глимепирид характеризуются кратким периодом начала действия, обеспечивая восстановление острой (первой, или постпрандиальной) фазы реагирования b-клеток выделением инсулина в ответ на прием пищи.
7. Длительность гипогликемического действия производных сульфонилмочевины мало связана с эффективностью, однако существенно определяет риск гипогликемических эпизодов; глибенкламид характеризуется максимальной продолжительностью эффекта и наибольшей частотой гипогликемических состояний, в частности из-за образования в организме активного метаболита.
8. Применение производных сульфонилмочевины с умеренной силой действия обеспечивает максимальную сохранность b-клеток поджелудочной железы, причем для глипизида такая способность доказана на протяжении 3 лет.
9. Производные сульфонилмочевины способны усиливать утилизацию глюкозы периферическими тканями; при меньшей стимуляции секреции инсулина глимепирид и глипизид обеспечивали наибольшее снижение гликемии.
10. Из всех производных сульфонилмочевины II поколения наиболее выраженным свойством влиять на АТФ-зависимые К+-каналы миокардиоцитов и гладких мышц сосудистой стенки обладает глибенкламид, что делает проблематичным его применение у кардиологических больных.
11. В диабетологической практике типична терапия несколькими сахароснижающими препаратами без каких-либо выраженных лекарственных взаимодействий; более же высокий риск гипогликемических состояний при этом вообще характерен при интенсивном гликемическом контроле.
12. Взаимодействие производных сульфонилмочевины с другими, помимо сахароснижающих, лекарственными средствами возможно в направлении потенцирования или антагонизма гипогликемическому действию, в свою очередь, по типу фармакодинамического и фармакокинетического механизмов.



Неожиданный фаворит, о котором известно немногое, и напрасно …

Анализируя динамику рынка лекарственных средств за последние два десятилетия, неожиданных явлений и, в известной мере, необъяснимых тенденций выявлено предостаточно. Однако в рамках диабетологического направления в фармацевтической индустрии (а проблема сахарного диабета как никогда актуальная в Украине) впечатлил следующий факт: сахароснижающий агент глипизид после 2001 года является самым назначаемым и продаваемым препаратом сульфонилмочевины в США (таблица 1). Не позволяя себе вдаваться в подробности и комментировать отсутствие на рынке США препаратов другого противодиабетического агента этой же группы – гликлазида, нам представляется уместным привести ряд сведений и впечатлений по поводу указанного выше фаворита.
Таблица 1
Глипизид выпускается рядом производителей и представлен на мировом рынке под несколькими коммерческими названиями – Aldiab, Digrin, Dipazide, Glibenese, Glibetin, Glican, Glidiab, Glipid, Glucolip, Gluco-Rite, Glucotrol, Glucozide, Glupitel, Glupizide, Glyde, Glynase, Melizide, Mindiab, Minidab, Minidiab, Minodiab, Napizide, Ozidia, Sucrazide. Существует лекарственная форма пролонгированного действия (XL или GITS – gastrointestinal therapeutic system), состоящая из осмотически активной внутренней части (ядра) в окружении полупроницаемой мембраны (проницаемой для молекул воды). Ядро, в свою очередь, также состоит из двух слоев – активного, содержащего действующее вещество, и “толкающего”, содержащего фармакологически инертные, однако осмотически активные компоненты. По мере поступления воды из содержимого пищеварительного канала вовнутрь таблетки, давление в ее осмотически-активном слое возрастает, “выталкивая” молекулы глипизида через лазер-формированные отверстия (поры) оболочки таблетки. Скорость высвобождения активного вещества не зависит от рН содержимого или перистальтической активности желудка и кишечника.
Глипизид
Механизм действия
Будучи производным сульфонилмочевины (ПСМ), глипизид оказывает гипогликемическое действие путем стимуляции секреции инсулина b-клетками поджелудочной железы, а также посредством внепанкреатического действия – повышения чувствительности к инсулину и ограничения продукции глюкозы в печени. Имеются сведения о снижении под влиянием глипизида метаболического клиренса эндогенного инсулина.
Важнейшим свойством глипизида (и глипизида XL) является отчетливая стимуляция секреции инсулина в ответ на прием пищи (потпрандиальная реакция). В ходе первых 6 месяцев приема его препаратов регистрируется неуклонное повышение постпрандиальных уровней инсулина и С-пептида. При этом, по данным двух двойных рандомизированных исследований “доза–эффект” формы XL среди общей численности 347 пациентов, не наблюдалось, за исключением нескольких случаев, существенного увеличения инсулинемии натощак в группе активной терапии по сравнению с реципиентами плацебо (прием глипизида XL отличает отсутствие выраженного пика концентрации в плазме крови). Длительного повышения уровня инсулина натощак не имелось. Какие-либо неблагоприятные изменения липидного профиля сыворотки крови отсутствовали. По другим же данным, применение глипизида сопровождалось снижением уровня триглицеридемии натощак.

Эффективность
Эффективность применения глипизида XL оценивают по результатам четырех клинических испытаний среди 598 больных сахарным диабетом II типа. Каждое из исследований имело длительный период продолжения открытого типа, суточные дозы составляли 5, 10 или 20 мг. Установлено достоверное снижение уровня гликозилированного гемоглобина (HbA1C), гликемии натощак и пострандиальной гликемии при среднетяжелых и тяжелых формах заболевания по сравнению с плацебо. Отдельно отмечено идентичное по выраженности снижение как гликемии натощак, так и HbA1C у пациентов среднего и пожилого возраста. Пол и этническая принадлежность пациентов не влияли на эффективность терапии. В фазе продолжения результативность применения глипизида XL сохранялась на протяжении 12 месяцев у 81% участников исследований. В долговременном исследовании перекрестного типа при сравнении эффектов обычной и продленной форм препаратов глипизида были показаны достоверно более значительные изменения в лучшую сторону тощаковой гликемии и HbA1C на фоне приема глипизида XL. Максимальное снижение HbA1C составляет 1,7%.
Особого внимания заслуживает свойство глипизида восстанавливать первую фазу секреции инсулина, что максимально приближает к физиологической реакцию b-клеток на прием пищи (рисунок 1). При этом очевидна связь стимуляции секреции инсулина и наличия достаточного уровня глюкозы (рисунок 2). В этом отношении глипизид, в отличие от ряда других ПСМ, соответствует свойствам дериватов бензойной кислоты (глинидов), значительно превосходя их по длительности и стабильности действия.
Графики
Долговременная терапия глипизидом на протяжении первых 3 лет после диагностики сахарного диабета II типа сопровождается сохранением и пограничным улучшением состояния b-клеток поджелудочной железы пациентов.

Побочное действие
В рамках проведенных в США плацебо-контролируемых испытаний частота серьезных неблагоприятных реакций в ответ на применение препаратов глипизида XL была крайне низкой, причем не было случаев установления причинной связи.
Гипогликемические эпизоды по данным определения гликемии (<60 мг/дл или 2,5 ммоль/л) или же сообщений о симптомах, патогномоничных для таковой, зарегистрированы у 3,4% принимавших глипизид XL пациентов. В перекрестном сравнительном исследовании обычной и продленной форм глипизида гипогликемические состояния регистрировались менее чем у 1% участников в обоих случаях. Характеристика прочих важнейших побочных явлений в ходе двойных слепых исследований глипизида XL с использованием плацебо-контролей приведена в таблице 2. Таблица 2
Увеличение массы тела больных в результате приема глипизида XL менее выражено, нежели применительно к большинству прочих ПСМ.
У острых кардиологических больных применение глипизида, как и всех ПСМ, противопоказано в пользу инсулинотерапии.

Рекомендуемые дозы глипизида XL
Начальная доза – 5 мг, средняя оптимальная – 10 мг, максимальная – 20 мг 1 раз/сутки во время завтрака.

Комбинированная терапия
Препараты глипизида XL успешно сочетаются с противодиабетическими средствами других классов, в том числе – с препаратами инсулина. Более того, при суточной дозе инсулина до 20 ЕД возможен перевод больного сахарным диабетом II типа на пероральную терапию препаратом глипизида XL. В случае получения больным свыше 20 ЕД инсулина в сутки, назначение глипизида XL дает возможность снизить дозу инъекционного препарата на 50%. По другим данным, комбинация препаратов инсулина и глипизида обеспечивает дополнительное снижение уровня HbA1C на 0,5% по сравнению с монтерапией инсулином.

Abraira C. et al. Response to Intensive Therapy Steps and to Glipizide Dose in Combination With Insulin in Type 2 Diabetes. VA feasibility study on glycemic control and complications (VACSDM). Diab Care, 1998; 21(4): 574-579.
Barzilai N. et al. A novel mechanism of glipizide sulfonylurea action: decreased metabolic clearance rate of insulin. Acta Diabetol. 1995; 32(4): 273-278.
Carroll M.F. Control of Postprandial Hyperglycemia. Optimal use of short-acting insulin secretagogues. Diab Care 2002; 25: 2147-2152.
Chung M. et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of extended-release glipizide GITS compared with immediate-release glipizide in patients with type II diabetes mellitus. J Clin Pharmacol 2002; 42(6): 651-657.
Cozma L.S. Comparison of the Effects of Three Insulinotropic Drugs on Plasma Insulin Levels After a Standard Meal. Diab Care 2002; 25: 1271-1276.
Feinglos M.N. et al. Combination insulin and sulfonylurea therapy in insulin-requiring type 2 diabetes mellitus. Diab Res Clin Pract 1998; 39(3): 193-199.
Greenfield M.S. et al. Effect of sulfonylurea treatment on in vivo insulin secretion and action in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus. Diabetes 1982; 31(4): 307-312.
Harley C.R. et al. A «Real World» Analysis of Persistence on and Adherence to Glipizide GITS, Glipizide IR and Glibenclamide in Managed Care Among Patients With Type 2 Diabetes Mellitus. Clin Drug Invest 2002; 22(9): 575-584.
Jeppesen J. et al. Effect of glipizide treatment on postprandial lipaemia in patients with NIDDM. Diabetologia 1994; 37(8): 781-787.
Mohan V., Poongothai S., Deepa R. Glipizide improves plasma c-peptide levels over a three year period after diagnosis of type 2 diabetes. Int J Diab Dev Countr 2002; 22: 75-80.
Osei K. et al. Beneficial metabolic effects of chronic glipizide in obese African Americans with impaired glucose tolerance: implications for primary prevention of type 2 diabetes. Metabolism 2004; 53(4): 414-422.
UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group: Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet 1998; 352: 854-865.
UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group: Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998; 352: 837-853.
Wysowski D.K., Armstrong G., Governale L. Rapid Increase in the Use of Oral Antidiabetic Drugs in the United States, 1990-2001. Diab Care 2003; 26: 1852-1855.

На передовой наступления — сегодня и завтра диабетологии

Открытие из-за непонимания
Странности и непонятности побуждают к поиску. Ведь действительно, у здоровых людей пероральный прием глюкозы вызывает более выраженную секрецию инсулина по сравнению с внутривенным введением раствора равного количества моносахарида. Такого рода усиленный ответ получил название инкретинового эффекта (Nauck M.A. et al., 1986). В результате поисков причин эффекта были открыты гормоны инкретины, продуцируемые слизистой желудочно-кишечного тракта в ответ на поступающие питательные вещества и оказывающие выраженное специфическое действие на обмен глюкозы в организме.
Важнейшими по своему физиологическому значению среди инкретинов признаны желудочный ингибиторный полипептид (ЖИП – gastric inhibitory polypeptide – GIP) и глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1 – glucagon-like peptide-1 – GLP-1). У больных сахарным диабетом II типа (СД II) имеет место резистентность к ЖИП, что обусловливает малую его привлекательность как потенциального агента в терапии. В свою очередь, ГПП-1, состоящий из 30 аминокислотных остатков, продукт L-клеток преимущественно подвздошной и толстой кишки, при СД II секретируется также в значительно меньших количествах. Рецепторы к ГПП-1, помимо прочего, локализуются на мембранах клеток островков поджелудочной железы и в центральной нервной системе. Метаболизируется гормон энзимом дипептидилпептидазой-IV (ДПП-IV).
ГПП-1 обладает целым рядом системных метаболических эффектов, направленных на содействие регуляции постпрандиальной гликемии, среди которых: усиление глюкозо-стимулируемой секреции инсулина, подавление секреции глюкагона, а потому – и продукции глюкозы в печени, а также – замедление эвакуации желудочного содержимого. У ГПП-1 обнаружено свойство стимулировать чувство насыщения с результирующим спонтанным ограничением количества принимаемой пищи. Несколько позднее оказалось, что гормон стимулирует транскрипцию гена инсулина и синтез последнего. В анимальном эксперименте ГПП-1 вызывал увеличение массы b-клеток благодаря ограничению их апоптоза, а также интенсификации репликации и неогенеза – формирования из клеток панкреатических протоков (Drucker D.J., 2003).
Принципиален факт не гипогликемического, а антигипергликемического действия ГПП-1. Так, при условии приближения уровня гликемии к базальному в пределах диапазона нормальных значений, стимулирующий эффект гормона на секрецию инсулина и подавляющий – на продукцию глюкагона уменьшается, что указывает на глюкозо-зависимый его характер (Nauck M.A. et al., 1993). А глюкозо-зависимый характер эффекта ГПП-1 исключает риск гипогликемии.
Существенной особенностью, препятствовавшей быстрому клиническому внедрению препаратов ГПП-1 оказалось поистине стремительное его разрушение под влиянием ДПП-IV и, как следствие, исключительно непродолжительный период полужизни в плазме крови. Из-за этого при использовании препарата нативного гормона требовалась бы непрерывная инфузия, что нереально при типично длительной терапии больных СД II.

Новые и новейшие средства терапии
Новые и новейшие средства терапии
Передовые и реально перспективные средства терапии больных СД II представляют новые подходы в виде ранее не применявшихся воздействий на регуляцию углеводного обмена.
Экзенатид – препарат ГПП-1 – одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (US Food and Drug Administration – FDA) для применения при СД II. Представляет собой синтетический аналог естественного пептида, выделенного из слюны ящерицы-ядозуба (Gila monster), обитающей в юго-западных регионах США. Назначается по 5 мкг в растворе для подкожных инъекций 2 раза в сутки в течение первого месяца, затем – по 10 мкг также 2 раза в день. Доза 10 мкг обеспечивает снижение HbA1C приблизительно на 1%, а у 35–45% больных (при условии соблюдения оптимального пищевого режима) удается достичь уровня показателя 7%. Уменьшение массы тела больных на протяжении 82 недель наблюдений составляло 4,4±0,3 кг (Buse J.B. et al., 2004; DeFronzo R.A. et al., 2005; Kendall D.M. et al., 2005; Blonde L. et al., 2006; Zinman B. et al., 2006). Экзенатид не является и не может быть заменой инсулину. В то же время, его применение как первого инъекционного препарата при СДII предпочтительно по сравнению с инулином благодаря эффекту уменьшения массы тела (в отличие от последнего). Рационально сочетание Экзенатида с препаратами метформина и сульфонилмочевины. Не рекомендовано одновременное применение с тиазолидиндионами. В стадии разработки находится другой агонист ГПП-1 – Лираглутид (аналог ГПП-1), так же, как и Экзенатид имитирующий эффекты данного эндогенного гормона. Лираглутид характеризуется еще более продолжительным периодом полужизни по сравнению с Экзенатидом и может вводиться (60–75 мг) один раз в сутки.
Антагонисты ДПП-IV подавляют разрушение ГПП-1 путем блокирования энзима ДПП-IV с результирующим увеличением в 2–3 раза уровней эндогенных ЖИП и ГЛП-1. Средства группы антагонистов ДПП-IV получили название инхансеров (усилителей) инкретинов. Ситаглиптин первым из них получил одобрение FDA. Завершены исследования III фазы по Вилдаглиптину, результаты которых находятся на рассмотрении Управления. Саксаглиптин пребывает в стадии разработки. Применение антагонистов ДПП-IV сопровождается стабильностью массы тела, а также низкой частотой гипогликемических состояний и побочных эффектов со стороны системы органов пищеварения. Агенты оказывают длительный эффект на углеводный обмен (показатели гликемии) и ряд характеристик функции b-клеток (Ahren B. et al., 2003, 2004). Снижение содержания глюкозы в крови происходит при неизменном уровне инсулинемии параллельно с увеличением такового ГПП-1 и снижением глюкагона. По истечении 1 года терапии Вилдаглиптином типично достоверное снижение HbA1C на 1,1±0,2% по сравнению с плацебо. Ситаглиптин обеспечивал снижение показателя на 0,8% через 24 недели лечения (Drucker D.J., 2003). Оправдано сочетание ситаглиптина с метформином и тиазолидиндионами – снижение HbA1C через 24 недели составляет приблизительно 0,65 и 0,7% (пиоглитазон) соответственно, рекомендуемая доза – 100 мг 1 раз в сутки. (Scott R. et al., 2005; Aschner P. et al., 2006; Raz I. et al., 2006; Rosenstock J. et al., 2006; Nonaka K. et al., 2006).
Применение блокаторов каннабиноидных рецепторов-1 (СВ1) в условиях плацебо-контролируемых исследований (фаза III) на фоне гипокалорического рациона питания обеспечивает постепенное длительное уменьшение массы тела больных параллельно с ограничением выраженности кардиометаболических факторов риска, включая величину окружности талии, содержание в сыворотке крови триглицеридов и глюкозы, а также повышение уровня холестерина липопротеидов высокой плотности. По единственному пока представителю СВ1-блокаторов – Римонабанту – завершены исследования III фазы, и решение также остается за FDA. По сведениям на 05.04.2007 препарат Римонабанта Акомплиа уже представлен на рынках Великобритании и Германии, а в США ожидается его появление под названием Зимулти в качестве наиболее ожидаемого средства для коррекции массы тела.
Класс синтетических аналогов менее известного гормона островков поджелудочной железы – амилина вне сомнения заслуживает отдельного рассмотрения. Прамлинтид (Симлин) ограничивает эвакуаторную функцию желудка, подавляет продукцию глюкагона и усиливает чувство насыщения. Агент одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США для применения в качестве средства дополнительной терапии по отношению к инъекциям простого инсулина перед приемами пищи в течение дня у больных сахарным диабетом I и II типов, у которых не удается достичь целевых показателей гликемии и гликозилированного гемоглобина (HbA1C) вопреки оптимальной инсулинотерапии (Want L.L., Ratner R.E., 2006).
Замыкают перечень Эксъюбера – первый лицензированный в 2005 году ингаляционный инсулин (White S. et al., 2005), а также инсулин AERx(R) вместе с патентованной системой дозирования (Система управления диабетом – Diabetes Management System – iDMS), проходящий дополнительную фазу III клинических испытаний (Keenan Ch., 2006). По предварительным данным, препрандиальная ингаляция инсулина AERx iDMS столь же эффективна, как и подкожное введение традиционного препарата (Hermansen K. et al., 2004).

Современная парадигма в терапии при сахарном диабете II типа
Как и всегда, в основе комплексного подхода в современной практической диабетологии – обучение больного правильному образу жизни, включая питание, двигательный режим и режим дня. При неэффективности или недостаточном результате назначают монотерапию одним из пероральных сахароснижающих средств, далее следует применение их сочетания (до трех представителей различных классов) или же начало терапии препаратами инсулина. Новым положением в схеме лечения больных СДII должно стать назначение аналогов (агонистов) ГПП-1 или группы антагонистов ДПП-IV вместо комбинации пероральных средств или препаратов инсулина. Если же применение инсулина неизбежно необходимо, предпочтительно начало такого лечения ингаляционным способом. На фоне инсулинотерапии возможно применение Прамлинтида для достижения контроля постпрандиальной гликемии и величины массы тела. В случае стойкого избытка массы тела возможно применение Римонабанта.

Самая ненациональная наука (эндокринология с самого ее рождения)

Чарльз-Эдуард Броун-СекарПредставление о системном действии выделяемых в кровь химических агентов впервые было обнародовано в 1889 году в докладе Чарльза-Эдуарда Броун-Секара на заседании Биологического общества в Париже. Согласно представленным сведениям, прием самим ученым внутрь водного экстракта анимальных мужских половых желез вызвал у него увеличение физической силы и интеллектуальных способностей, наряду с усилением сексуальной потенции. Доклад незамедлительно получил громкий резонанс, причем как среди медицинской общественности, так и в неспециализированной прессе, сделав ученого, в некоторой мере, скандальной знаменитостью. Его отец был морским капитаном из Филадельфии (США), мать – француженкой, а сам Чарльз-Эдуард родился на острове Маврикий (принадлежавшем в то время Великобритании). Свою научную деятельность в течение всей карьеры ученый осуществлял попеременно в этих трех странах, так что эндокринологию можно изначально считать международной наукой.
Вне зависимости от противоречивого отношения к методу “гуморального омоложения”, перспективность идеи эндогенных химических регуляторов была воспринята рядом ученых, что побудило к изучению физиологических эффектов экстрактов различных органов. Уже в скором времени были получены данные о существовании многих веществ-регуляторов, и пришло время говорить о появившейся новой науке. В 1891 году Джордж Редмейн Мюррей успешно назначил экстракт щитовидной железы женщине, страдавшей микседемой. Затем, в 1894, Джордж Оливер и Эдвард Шафер стали авторами открытия продукта мозгового вещества надпочечников – адреналина. В 1903 году Уильям Бейлис и Эрнест Старлинг обнаружили и описали секретин, вслед за чем, Старлинг и предложил термин “гормон” для обозначения всех уже известных, и тех, что предстояло открыть, эндогенных химических регуляторов. Далее Пол Боуин и Пауль Ансель через год установили роль клеток Лейдига в формировании мужского фенотипа, через шесть лет Уильям Г. МакКаллюм и Карл Вегтлин открыли связь функции паращитовидных желез и обмена кальция, а спустя десятилетие Франческо Фарини одновременно с Рейнхардом вон ден Велденом впервые успешно применили экстракт задней доли гипофиза при несахарном мочеизнурении. “Золотой век” эндокринологии начался. Тогда даже скептикам стало очевидным влияние гормонов на практически все функции организма. Триумф же состоялся в 1921 году, когда Джозеф А. Лонг и Герберт М. Эванс (Ивенс) описали гормон роста и его действие, а в сентябре – Фредерик Грант Бантинг и Чарльз Герберт Бест открыли инсулин, производство которого было начато в следующем году.
Фредерик Грант БантингАкадемическое воплощение новой науки шло не менее впечатляющими темпами: в 1910 году Артур Бидль – профессор общей и экспериментальной патологии Германского университета в Праге – опубликовал первый в истории учебник эндокринологии, почти одновременно переизданный на английском. Этот его труд “Внутренняя секреция: Основы физиологии и значение для патологии” (Biedl A. Internal Secretion: The Basic Physiology and Significance for Pathology. Urban & Schwarzenberg, Berlin, 1910) включал в себя указания на более чем 8500 литературных источников, из которых мене 1% датировались 1888 годом и ранее. Это значит, что в течение первых 20 лет существования науки о внутренней секреции издавалось по 400 публикаций ежегодно. Второе издание учебника в 1916 году обобщало данные уже почти 10 тыс. научных работ многих и многих авторов.
В передовых странах эндокринологи объединялись в научные общества (носившие, впрочем, самые разные названия), а в 1917 году в США начали издавать журнал “Endocrinology”. За ним последовали “Endocrinologia e Pathologica Constituzionals” в Италии, “Revue Francaise d’Endocrinologie” во Франции и “Endokrinologie” в Германии.
Столь стремительный прогресс, несмотря на мировые политические потрясения конца XIX – начала XX века, был обусловлен накоплением обширных эмпирических данных в предшествующие полстолетия. В самом деле, удалось найти связь целого ряда заболеваний и патологии определенных органов: сахарного диабета – и поджелудочной железы, Аддисоновой болезни, наряду со злокачественной артериальной гипертензией – и надпочечников, болезни Грейвса, а также микседемы – и щитовидной железы, акромегалии/гигантизма – и гипофиза. За этим последовало формирование представлений о недостатке выработки или же напротив – гиперпродукции такими органами эндогенных химических регуляторов.
Чарльз Герберт БестБольшое значение для развития эндокринологии имел интерес со стороны финансово-промышленных кругов, поскольку руководители некоторых фармацевтических компаний увидели блестящие экономические перспективы разработки и производства гормональных лекарств. Так, уже в 1901 году поддержка Компании Парке-Дэвис позволила американцу японского происхождения Йокики Такамине выделить эпинефрин (адреналин) в чистом виде, а американцу Томасу Беллу Олдричу – определить структуру гормона. В 1904 году немецкий химик Фридрих Штольц впервые искусственно синтезировал соединение.
Затем был полный неожиданностей и удивительных открытий путь развития эндокринологии до наших дней, 16 раз ознаменованный присуждением Нобелевских премий в области физиологии и медицины. Самое недавнее награждение состоялось в 1994 году, когда Алфред Г. Джилман и Мартин Родбелл получили награду за открытие “G-протеинов и их роли в передаче внутриклеточных сигналов”.
К удивлению многих, успехи молекулярных и генетических исследований привели в конце XX века к появлению мнений об “утрате эндокринологией фундаментального характера и поглощении всех ее аспектов молекулярно-клеточной биологией” (рассматривается в Hansson V. et al., 1996). Не углубляясь в изложение приводимых аргументов, позволим себе назвать это не более чем претензией на понимание сущности эволюции современной науки, хотя таким авторам похоже никогда даже не приблизиться к глубине “Суммы технологий” Станислава Лема (Lem S. Summa Technologiae. Wydawnictwo Literackie, Krakow, 1964). Ведь с общенаучной, научно-медицинской и, самое главное, практической точки зрения, эндокринология неизменно есть и продолжает быть фундаментальной дисциплиной в системе знаний о человеке.


В 1894 году Джордж Оливер, врач из г. Харрогит (Harrogate, графство Норт-Йоркшир, Великобритания), предполагая возможность увеличить артериальное давление у страдающих гипотонией больных при помощи экстрактов вещества надпочечников, приготовил вытяжку на глицерине из адреналовой ткани крупного рогатого скота, приобретя материал у местного мясника. В результате введения препарата своему сыну (!!!) он наблюдал сужение лучевой артерии предплечья (по мнению сэра Генри Дейла – лауреата Нобелевской премии 1936 года в области физиологии и медицины, этот мальчик заслуживает памятника). Затем Оливер направился в Лондон и убедил известного своим скептицизмом фармаколога Эдварда Шафера сделать инъекцию экстракта собаке, у которой был установлен интраартериальный бародатчик. Кривая сосудистого давления, полученная при этом на кимографе (самопишущем приборе), стала классическим результатом этого навсегда ставшего известным эксперимента.

Графикa – давление в левом
желудочке сердца
b – давление в левом
предсердии
c – сосудистое артериальное
давление
d – интервал инъекции
(Schafer E.A., 1916)

Highslide for Wordpress Plugin