Резистентность к инсулину и дисфункция яичников

13 813 просмотра

“Побратим” метаболического синдрома
Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) — наиболее распространенная эндокринная патология у женщин и наиболее частая (5-10%) причина бесплодия (Ehrmann M.D., 2005). Клинически СПКЯ проявляется обширным спектром расстройств, являющихся не только причиной нарушения функции репродуктивной системы, но и существенно увеличивающих риск возникновения сердечно-сосудистой патологии (таблица).
Очевидно, что указанные метаболические нарушения, свойственные женщинам с СПКЯ, во многом идентичны таковым у лиц с проявлениями метаболического синдрома (МС). “Метаболический синдром” – описательный термин, характеризующий комплекс метаболических расстройств, которые в отдельности или в различных сочетаниях увеличивают риск развития сердечно-сосудистой патологии. Как совокупность факторов риска сердечно-сосудистой патологии МС давно известен клиницистам и описан в литературе под различными, но весьма сходными названиями (Mehnert H., 1977; Hanefeldt M., Leonhard W., 1980; Reaven G.M., 1988; DeFronzo R.A., Ferranini E., 1991):
> Hypertension-Hyperglycemia-Hyperuricemia Syndrome (Kylin E., 1923);
> Trisyndrome Metabolique (Camus J.P., 1966);
> Wealth (Wohlstands) Syndrome (Mehnert H. & Kuhlmann H., 1968);
> Metabolisches Syndrome (Jancke L. et al., 1969; Hanefeldt M., Leonhard W., 1980);
> Syndrome X (Reaven G.M., 1988);
> Insulin Resistance Syndrome (DeFronzo R.A., 1991; Reaven G.M., 1991).
Многие из нарушений, свойственных МС, такие как инсулинорезистентность (ИР), гиперинсулинемия, ожирение по центральному типу и дислипидемия нередко выявляют у женщин, страдающих СПКЯ. Клинические наблюдения показывают, что риск развития сердечно-сосудистой патологии при СПКЯ также существенно выше, чем у женщин того же возраста с аналогичной массой тела, но не страдающих данным заболеванием (Talbott E.O. et al., 2001; Cristian R.C. et al., 2003). При этом принципиально важно, что для СПКЯ характерны гиперинсулинемия и высокая степень ИР по сравнению со здоровыми женщинами аналогичного возраста и массы тела (Rajkhowa M. et al., 1994; Morales A.J. et al., 1996). Более чем у 30% из них выявляют нарушенную толерантность к глюкозе, у 7,5% – сахарный диабет II типа (СДII). Риск развития последнего у них существенно возрастает по достижению возраста менопаузы и достигает 16% (Peppard H.R., 2001). С другой стороны, до 27% страдающих СДII женщин имеют явные клинические признаки СПКЯ (Yildirim B. et al., 2003). Даже при нормальной массе тела при СПКЯ нарушение толерантности к глюкозе или СДII выявляют в 10,3 и 1,5% случаев соответственно (Lergo R.S. et al., 1999).
Все это указывает на возможную общность патогенетических механизмов развития обоих состояний, что особенно подчеркивается наличием у большинства женщин, страдающих СПКЯ, именно ИР – одного из определяющих признаков МС (Dunaif A. et al., 1989). Полагают, что нарушение секреции инсулина, равно как и нарушение его действия, имеет непосредственное отношение к патогенезу указанной овариальной патологии (Dunaif A., 1997). А кроме того, у многих женщин при СПКЯ выявляют нарушения липидного обмена, артериальную гипертензию (АГ), ожирение – общеизвестные факторы риска развития сердечно-сосудистой патологии. Все это указывает на наличие тесной взаимосвязи между метаболическими расстройствами и нарушением функции репродуктивной системы (Amowitz L.L., Sobel B.E., 1999). Эта взаимосвязь прослеживается настолько отчетливо, что в настоящее время СПКЯ рассматривается как особая, секс-детерминированная форма МС — “синдром ХХ” (Sam S., Dunaif A., 2003).
Несмотря на многочисленные исследования, патогенез СПКЯ окончательно не выяснен. Большое значение в возникновении заболевания имеет наследственный фактор. Подтверждена высокая конкордантность СПКЯ у монозиготных близнецов. Установлено, что если у одной из сиблингов имеется СПКЯ, то вероятность развития этого состояния у другой равна 50%. В связи с этим предложены гипотезы аутосомно-доминантного и Х-хромосомно-сцепленного вариантов наследования данного заболевания. Одним из характерных признаков СПКЯ является гиперандрогенемия. Помимо этого, отмечается также повышенное содержание в крови ЛГ (лютеинизирующий гормон) и увеличение соотношения ЛГ/ФСГ (фолликулостимулирующий гормон). Именно эти явления учитываются большинством гипотез, объясняющих патогенез СПКЯ. Согласно одной из них полагают, что развитие СПКЯ связано с первичным поражением гипоталамо-гипофизарной системы, в соответствии с другой – с первичным нарушением биосинтеза гормонов коры надпочечников, в рамках третьей – что первичным в патогенезе СПКЯ выступает овариальная дисфункция.
Интерес к изучению роли инсулина в регуляции функции яичников обусловлен тем, что у женщин с явлениями овариальной гиперандрогении, как правило, выявляются ИР и гиперинсулинемия. Длительное время считали, что нарушение секреции инсулина у женщин с СПКЯ встречается преимущественно на фоне отягощенного семейного анамнеза в отношении СДII, однако дальнейшие исследования показали, что гиперинсулинемия свойственна большинству случаев СПКЯ. На основании этих фактов предположили, что гиперинсулинемия может быть причиной повышенной продукции андрогенов яичниками (Tylor S.I. et al., 1982; Poretsky L., 1991).
Классически известными органами-мишенями инсулина являются поперечно-полосатые мышцы, подкожная жировая клетчатка и печень. Способность гормона стимулировать овариальный стероидогенез, а также наличие рецепторов к инсулину на стромальных и фолликулярных клетках яичников позволяют сделать вывод, что женские гонады также являются важным органами-мишенями инсулина (Barbieri R.L. et al., 1983; Poretsky L. et al., 1985).

Овариальные эффекты инсулина
Представления об участии инсулина в регуляции функции яичников значительно расширились в результате изучения роли инсулиноподобных факторов роста I и II (ИПРФ-I, ИПРФ-II), открытия в овариальной ткани рецепторов двух типов к каждому из них, а также выявления способности женских половых желез продуцировать белки, связывающие инсулиноподобные факторы роста (Giudice L.C., 1992). Роль последних, как регуляторов овариальной функции, в настоящее время признается наравне с инсулином. В конечном счете, сформировалось понятие “инсулиновая регуляторная система яичников”, в которую включают:
> инсулин;
> ИПФР-I и ИПФР-II;
> рецепторы к инсулину;
> рецепторы к ИПФР-I и ИПФР-II;
> белки, связывающие ИПФР-I и ИПФР-II;
> протеазы белков, связывающих ИПФР-I и ИПФР-II.
Полагают, что в регуляции функции яичников роль инсулиновой регуляторной системы столь же важна, как и ЛГ/ФСГ (Stewaet C.E., Rotwein P., 1996). Нарушение указанной регуляции может быть причиной овариальной дисфункции, нередко встречающейся при СДII, ожирении, СПКЯ, а также других клинических синдромах, ассоциированных с ИР (Nestler J.E., 1997). При наличии ИР формируется своеобразная реакция адаптации, сущность которой заключается в повышенной продукции инсулина. Синтез инсулина – достаточно сложный процесс, происходящий в несколько этапов, на каждом из которых идет последовательное превращение молекулы препроинсулина в проинсулин и, в конечном итоге, в инсулин. Установлено, что молекула проинсулина имеет структуру, гомологичную структуре ИПФР-I и -II. Важно то, что у лиц с ИР, а также у больных СДII превращение проинсулина в инсулин нарушено, в результате чего его уровень в крови существенно возрастает (Ward W.K. et al., 1987). Так же как инсулин, проинсулин способен связываться с рецепторами к первому из них, и хотя аффинность второго составляет всего лишь 10% по сравнению с дочерним гормоном, при повышении концентрации проинсулин способен непосредственно влиять на механизм передачи инсулин-рецепторного сигнала.
В норме при взаимодействии инсулина с рецептором запускается каскад реакций, в результате которых происходит фосфорилирование внутриклеточных белков, из которых наиболее важными являются инсулин-рецепторные субстраты (ИРС). В настоящее время известны 4 типа ИРС, которые не в равной мере экспрессированы в различных тканях: ИРС-1 и ИРС-2 – во многих из них, в то время как ИРС-3 – только в жировой клетчатке, а ИРС-4 – в веществе тимуса, головного мозга и почек. Полагают, что мутации кодирующих синтез ИРС-1 генов лежат в основе развития ИР, гиперинсулинемии, нарушения толерантности к глюкозе, СДII и СПКЯ (Tartare-Deckert S. et al., 1996; Antoine P.J. et al., 1998). Механизм трансмембранного внутриклеточного транспорта глюкозы инициируется после взаимодействия инсулина с рецептором и последующего связывания ИРС-1 с фосфатидилинозитол-3-киназой. Однако, кроме указанного энзима, при взаимодействии инсулина с рецептором активируется также митоген-активированная протеинкиназа (МАПК), которая опосредует рост-стимулирующие эффекты гормона. Установлено, что МАПК может активироваться не только с участием инсулиновых, но также и других рецепторов, в частности, рецепторов к ИПФР-I, а также рецепторов к эпидермальному и тромбоцитарному факторам роста (Saltiel A.R., 1990; Chang P.-Y. et al., 1994). Основной механизм передачи инсулин-рецепторного сигнала реализуется с участием тирозинкиназы, однако наряду с основным существует также и альтернативный путь, функционирование которого связано с продукцией инозитолгликана – вторичного мессенджера, образующегося в клеточной мембране после связывания инсулина с a-субъединицей инсулинового рецептора. Полагают, что посредством данного альтернативного пути могут реализоваться некоторые физиологические эффекты инсулина в яичниках, в том числе – и регуляция стероидогенеза (Poretsky L. et al., 1990).
Рецепторы к инсулину широко представлены в овариальных тканях животных и человека, характеризуясь структурой, идентичной таковой в прочих гистологических локализациях (Samoto T. et al., 1993; Willis D. et al., 1996). ИР может возникнуть либо как следствие мутации гена, ответственного за синтез рецептора (тип А), либо – в результате выработки антител к рецептору (тип В) (Flier J.S. et al., 1975; Kahn C.R. et al., 1976).
В ряде исследований установлено, что инсулин непосредственно способен стимулировать стероидогенез в гранулезной и текальной оболочке фолликула, в результате чего увеличивается продукция андрогенов, эстрогенов и прогестерона (Poretsky L., Kalin M., 1987; McGee E.A. et al., 1996). Предполагается, что в этом случае он выступает не только как синергист ЛГ и ФСГ, но также как непосредственный стимулятор активности 17-гидроксилазы и ароматазы яичников, а также ароматазы жировой ткани. Это подтверждается тем, что у женщин с ИР, так же как и у женщин с СПКЯ, при внутривенной инфузии инсулина увеличивается синтез андростендиона, дегидроэпиандростерона и тестостерона (Anttila L. et al., 1993). Установлено, что инсулин увеличивает количество рецепторов к ЛГ в яичниках, активирует рост органа и образование в нем кист. При развитии гиперинсулинемии количество рецепторов к инсулину снижается, но при этом может увеличиваться количество рецепторных структур к ИПФР-I или же гибридных инсулин/ИПФР-I-рецепторов. А, кроме того, на фоне гиперинсулинемии подавляется синтез белка, связывающего ИПФР-I, в яичниках и печени, а также транспортного белка плазмы крови – секс-стероид-связывающего глобулина (СССГ). В последнем случае результирует рост фракции свободных (не связанных с транспортным белком) андрогенов. Участие инсулина в регуляции функции репродуктивной системы не ограничивается лишь местными эффектами на овариальном уровне – известно также увеличение под его влиянием секреции питуитарных гонадотропных гормонов и, таким образом, модуляция эффектов гонадотропин-рилизинг-гормона на уровне гипоталамуса и гипофиза (Poretsky L., Kalin M., 1987).
В состоянии натощак концентрация инсулина в крови у здоровой женщины составляет приблизительно 10 мкмоль/мл. Через 1 час после приема глюкозы показатель возрастает до 50 мкмоль/мл. У страдающих ожирением женщин уровень инсулина повышен до 15 и 60 мкмоль/мл, соответственно. При наличии ИР, как это имеет место в начальной стадии СДII или при СПКЯ, его уровень еще более существенно возрастает и составляет натощак 20–35 мкмоль/мл, а после приема глюкозы – 120–180 мкмоль/мл. При выраженных проявлениях ИР инсулинемия в состоянии метаболического покоя и после нагрузки глюкозой может достигать 200 и 1400–2000 мкмоль/мл, соответственно (Poretsky L., 2001). Концентрация инсулина в фолликулярной жидкости колеблется в пределах 2–65 (в среднем 16) мкмоль/мл, однако какая-либо корреляция с уровнем инсулинемии или содержанием свободного эстрадиола или андростендиона отсутствует. Вместе с тем отмечена прямая корреляция между внутрифолликулярной концентрацией инсулина и уровнем прогестерона (Poretsky L. et al., 1990).
Ожирение, артериальная гипертензия и СПКЯ
В свою очередь, ожирение, как один из определяющих признаков МС, возникает в результате экспрессии в адипоцитах целого ряда генов, кодирующих синтез липопротеинлипазы, лептина, глюкокортикоидных гормонов, ингибитора активатора плазминогена-1, g-рецепторов активатора пролиферации пероксисом (PPRg), адипонектина, ангиотензиногена, 11-b-гидроксистероиддегидрогеназы-1. Таковые не только играют важную роль в развитии ожирения, но и определяют фенотипические особенности МС (Nestel P., 2003). Ожирение выявляется более у чем 40% женщин с СПКЯ. Известно, что ИР, как биологический феномен, встречается в 25% общей популяции, а также у подавляющего большинства лиц с ожирением, на фоне которого резистентность к инсулину значительно возрастает. При этом отмечается зависимость степени выраженности таких нарушений от особенностей распределения адипозной ткани – наиболее высокая степень ИР отмечается у лиц с абдоминальным типом ожирения. Установлено, что даже при нормальном индексе массы тела (ИМТ=масса тела/рост2) для женщин с СПКЯ типично более высокое отношение окружности талии/бедра, а методом ультрасонографии у них определяется увеличение количества висцерального жира по сравнению со здоровыми женщинами того же возраста и массы тела (Yildirim B. et al., 2003). На фоне ожирения значительно усиливаются все свойственные СПКЯ метаболические нарушения: уровень тестостерона у страдающих ожирением женщин с СПКЯ существенно выше, а ЛГ – несколько ниже, чем у женщин с СПКЯ, имеющих нормальную массу тела (Holte J. et al., 1994). Так же как и у женщин с проявлениями МС, в подавляющем большинстве случаев СПКЯ имеются нарушения липидного обмена. Причем нарушение хотя бы одного показателя последнего выявляют у 70% тех из них, кто страдает одновременно ожирением и СПКЯ (Lergo R.S. et al., 2001).
АГ – еще один из признаков, характеризующих МС. Хотя считается, что таковая при СПКЯ выявляется относительно редко, ретроспективный анализ результатов длительного наблюдения за женщинами, получавшими терапию по поводу СПКЯ, показал, что повышенное артериальное давление у них встречается значительно чаще, нежели в контрольной группе, аналогичной по возрасту и массе тела (Wild S. et al., 2001).
Общность патогенеза
и средств терапии
Суммируя приведенное, можно заключить, что СПКЯ характеризуется целым рядом общих признаков с МС. Отсюда очевидна адекватность соответствующей тактики лечения с учетом механизмов патогенеза данного состояния. В частности, одной из ведущих задач является восстановление фертильности. В современных схемах индукции овуляции широко применяют кломифена цитрат в виде средства монотерапии или в различных комбинациях с препаратами гонадотропных гормонов, ингибиторов ароматазы, конъюгированных эстрогенов, дексаметазоном, бромкриптином. По некоторым данным, в результате применения кломифена удается восстановить овуляцию у женщин в 80% случаев, при этом беременность наступает приблизительно у 40% из них (Frank S., 2003). Однако в ряде случаев СПКЯ такого рода лечение неэффективно. Выявление связи между гиперинсулинемией и овариальной гиперандрогенией привело к мысли использовать в схемах лечения СПКЯ препараты, повышающие чувствительность периферических тканей к инсулину (инсулиновые сенситизаторы). Первоначально эти препараты предназначались для лечения СДII, и применять их для лечения СПКЯ начали в относительно недавнем прошлом. Основанием для включения таких агентов в схемы индукции овуляции послужили многочисленные исследования, в ходе которых было установлено, что снижение уровня циркулирующего инсулина ведет к снижению продукции тестостерона и, в ряде случаев, способствует наступлению овуляции даже без применения специфической стимулирующей терапии кломифеном или препаратами гонадотропинов. На сегодняшний день наибольший опыт применения средств этой группы связан с использованием метформина. Данное соединение является производным бигуанидов и его основное действие заключается в подавлении процессов глюконеогенеза в печени, а также усилении утилизации глюкозы периферическими тканями. Назначение метформина при СПКЯ способствует уменьшению продукции андрогенов в яичниках, снижению уровня инсулинемии и восстановлению как спонтанной, так и кломифен-индуцированной овуляции (Barbieri R.I., Gargiulo A.R., 2004). Помимо восстановления овуляции, метформин оказывает положительное влияние и на другие проявления МС. На фоне такой терапии при СПКЯ снижается масса тела, уровень инсулинемии, а также улучшаются показатели липидного обмена (повышается уровень холестерина липопротеидов высокой плотности и снижается — холестерина липопротеидов низкой плотности). Данные семи рандомизированных плацебо-контролируемых исследований показали, что в результате применения метформина у женщин с проявлениями МС масса тела снижается на 4%, а уровень циркулирующего инсулина — на 27%. Кроме того, при этом также снижается уровень андрогенемии на 21%, а в 50% случаев нормализуется менструальный цикл (Nestler J.E. et al., 1998).
В последние годы кроме метформина в гинекологической практике начали применять новый класс препаратов – производные тиазолидиндиона (глитазоны). Первоначально эти агенты, так же как и метформин, предназначались для лечения СДII, однако клинические наблюдения показали, что их применение в случае резистентности к кломифену способствует восстановлению овуляторных циклов и наступлению беременности.
Первый опыт клинического применения глитазонов вообще был связан с использованием троглитазона. Данный препарат применяли в терапии больных СДII, в результате чего значительно возрастала чувствительность тканей к инсулину при параллельном снижении инсулинемии. Наряду с этим было отмечено положительное влияние препарата на некоторые показатели липидного обмена и величину артериального давления. У женщин с СПКЯ, не болеющих СДII, на фоне троглитазона уменьшались проявления гирсутизма, снижался уровень андрогенемии и восстанавливалась спонтанная и кломифен-стимулируемая овуляция (Mitwally M.F. et al., 2002). При этом частота наступления беременности в резистентных к терапии кломифеном случаях СПКЯ достигала 40% (Nestler J.E. et al., 2002). Однако в последующем в связи с высокой гепатотоксичностью препарат был изъят из клинической практики. В настоящее время в клинике используются другие производные тиазолидиндиона – розиглитазон и пиоглитазон. В Украине эти препараты зарегистрированы под различными коммерческими названиями, в частности розиглитазон – как “Авандия” и “Розинорм”, а пиоглитазон – как “Актос”, “Пионорм” и “Пиоз”. Первый опыт применения этих агентов показал, что они обладают всеми эффектами троглитазона и не проявляют гепатотоксических свойств. S.H. Belli и соавторы (2004) отмечают, что в результате применения розиглитазона происходит снижение уровня андрогенемии на 20%. В ходе ряда других исследований показано, что на фоне розиглитазона удается восстановить овуляцию в 77% случаев резистентности к стимуляции кломифеном. Аналогичное влияние на продукцию андрогенов и овуляцию оказывает и пиоглитазон (Romualdi D. et al., 2003). Так же как и метформин, розиглитазон и пиоглитазон увеличивают чувствительность к инсулину и интенсифицируют утилизацию глюкозы тканями. Вместе с тем, при их применении полностью исключается риск развития гипогликемии, что обусловливает безопасность их назначения не только больным СДII, но и лицам с признаками МС, а также страдающим СПКЯ женщинам.
Заключение
Исходя из изложенного, в современных схемах лечения СПКЯ необходимо применять препараты, воздействующие на основные известные патогенетические механизмы. Для подавления овариальной продукции андрогенов в большинстве случаев применяют комбинированные препараты оральных контрацептивов (КОК). Значительно реже с этой целью используют агонисты ЛГ-рилизинг-гормона в сочетании с эстрогенами. Прогестины, содержащиеся в КОК, по механизму обратной связи подавляют секрецию ЛГ, в результате чего уменьшается его стимулирующее влияние на клетки текальной оболочки фолликула и, соответственно, на синтез андрогенов, а эстрогены увеличивают синтез секс-стероид-связывающего глобулина, благодаря чему превалирующая часть тестостерона находится в связанном, то есть неактивном состоянии. Для лечения СПКЯ из числа КОК наиболее целесообразно применять содержащие прогестины с антиандрогенным действием — такие как ципротерона ацетат, диеногест и дроспиренон, входящие в состав препаратов Диане-35, Жанин, Ярина. Для подавления синтеза андрогенов надпочечниками применяют препараты глюкокортикоидных гормонов – дексаметазон или преднизолон. Относительно редко для подавления адреналовой продукции андрогенов применяют ингибиторы стероидогенеза – метирапон, аминоглутемид, хлодитан, митотан, кетоконазол маммомит (ориметен, элиптен), однако их применение целесообразно лишь в случаях надпочечниковой гиперандрогении опухолевого генеза. В комплексном лечении гиперандрогении также можно использовать антиандрогены, в частности, флутамид и финастерид (блокатор 5a-редуктазы). А учитывая то, что все клинические варианты избытка андрогенов, как правило, сочетаются с ИР, в схемы лечения СПКЯ обязательно необходимо включать инсулиновые сенситизаторы – метформин и производные тиазолидиндиона.
Автор:
В.Г. Науменко
Кафедра эндокринологии НМАПО им. П.Л. Шупика