Сахарный диабет 2 типа — коварство «двуликого Януса»

7 186 просмотра

Сахарный диабет (СД) – заболевание, распространенность которого, на данный момент, вынуждает считать его одной из наиболее значимых пандемий в истории человечества. Ведь действительно, причиной каждой третьей смерти на планете от неинфекционных заболеваний является СД. Высокая распространенность нозологии обусловлена как неясностью этиологических причин, так и сложными, не до конца изученными патогенетическими механизмами ее развития. В особой мере это касается СД II типа (СДII) – заболевания, “подстерегающего” человека на рубеже зрелого и пожилого возраста. Количество лиц с указанным типом патологии достигает 80–90% от общей численности больных СД. При этом суждение “СД II типа – болезнь пожилых” быстро утрачивает свою актуальность, если не сказать адекватность, поскольку заболеваемость более всего возрастает за счет случаев, возникающих в возрасте 35–45 лет.
В основе патогенеза СДII выделяют два основных фактора: инсулинорезистентность (ИР) и инсулинодефицит (недостаточность). То, какой из этих факторов первичен, взаимно дополняет и усиливает другой, является предметом бурных научных дискуссий, побуждая ученых и врачей искать новые подходы, если не в устранении, то хотя бы в направлении ослабления этих двух факторов, составляющих в совокупности коварство “двуликого Януса”. Накопленные доказательные данные показывают, что эффективная и рациональная фармакотерапия СДII должна быть направлена не только на стимуляцию продукции инсулина, но также и на восстановление поврежденных механизмов регуляции в инсулин-чувствительных тканях. Такое комплексное воздействие позволяет, с одной стороны, увеличить активность инсулин-продуцирующих клеток и повысить уровень эндогенного инсулина, а с другой – ограничить потребность в гормоне за счет восстановления утраченной к нему чувствительности организма. Необходимость же коррегирующей терапии обусловлена тем, что высокий уровень инсулина для организма так же опасен, как и низкий, поскольку гиперинсулинемия обусловливает столь опасные системные нарушения, как артериальная гипертензия – за счет нарушения катехоламинового обмена, как дислипидемия — путем неблагоприятных изменений липидного спектра крови, как ожирение – посредством булемического эффекта, а также поликистоз яичников – ввиду повышения уровня андрогенов и проч.
Вот почему назначение стимуляторов секреции инсулина (секретагогов), чаще всего из группы производных сульфонилмочевины (ПСМ), обязательно должно сочеталься с применением агентов-сенситизаторов (или инсулиносенситайзеров), восстанавливающих утраченную чувствительность к инсулину в целевых органах и тканях, а также стимулирующих внутренние механизмы утилизации глюкозы в организме.

Патогенетическая обусловленность рациональной фармакотерапии СД II типа
Согласно определению комитета экспертов ВОЗ, СДII – гетерогенное заболевание, причинами развития которого считаются либо преобладание ИР с относительным дефицитом инсулина, либо секреторный дефект бета-клеток поджелудочной железы (изолированный или в сочетании с ИР).
Несмотря на отсутствие полноты картины этиологических механизмов СДII, на сегодняшний день принято считать, что именно ИР является ведущим звеном в его патогенезе. Первые сведения об ИР были изложены в 1924 году У.Фальта (Falta W., 1875–1950), который связывал этот феномен, в первую очередь, с метаболическими нарушениями. В дальнейшем было доказано, что появление ИР, как правило, на 10–15 лет опережает клиническую манифестацию СДII. Нарастающая, за это время, ИР приводит к компенсаторной гиперпродукции инсулина панкреатическими бета-клетками и ускоренному истощению механизмов их восстановления. В результате, на момент дебюта заболевания бета-клетки истощаются до состояния, когда они уже исчерпали имеющиеся резервы и неспособны компенсировать повышенную потребность в инсулине. Вот почему ранняя манифестация заболевания, зачастую носит яркий характер и сопровождается резким повышением гликемии.
Известно, что основными органами-мишенями инсулина являются печень, мышечная и жировая ткани. Снижение чувствительности к инсулину в них запускает каскад необратимых негативных изменений, прежде всего, в виде нарушений углеводного и липидного метаболизма, которые проявляются в виде:
> снижения поступления из крови глюкозы и ее утилизации в мышечных клетках;
> потери антилиполитического эффекта инсулина в жировой ткани, что приводит к накоплению свободных жирных кислот (СЖК) и глицерина; при поступлении СЖК в печень таковые становятся основным источником формирования атерогенных липопротеидов очень низкой плотности;
> снижения синтеза и активации процессов распада гликогена до глюкозы в печени (гликогенолиз), наряду с синтезом глюкозы de novo из аминокислот, лактата, пирувата, глицерина (глюконеогенез), в результате чего дополнительные количества моносахарида поступают в кровоток.
Таким образом, исходя из гистологической локализации дисметаболических явлений, можно условно выделить ИР мышечной, жировой и печеночной ткани.
В свою очередь, одним из негативных эффектов гипергликемии является глюкозотоксичность, которая, помимо прямого угнетающего действия на секрецию инсулина, способствует прогрессированию ИР, т.е. усугубляет уже развившуюся пониженную чувствительность периферических тканей к инсулину.
В условиях гипергликемии и гиперинсулинемии в печени активизируется синтез частиц липопротеидов, а в первую очередь — триглицеридов (ТГ), что приводит к росту уровня атерогенных фракций холестерина в крови и снижению антиатерогенной фракции – липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), способствующих удалению избытка холестерина из сосудистого русла. Указанные изменения липидного спектра приводят к прогрессированию атеросклероза и развитию макрососудистых осложнений.
Кроме того, еще одним следствием ИР является нарушение фибринолитической активности крови за счет повышенного синтеза в жировой ткани ингибитора активатора плазминогена (ИАП-1), результирующего в подавлении процессов фибринолиза.
В свете этого очевидно, что при учете серьезности последствий, к которым приводит гиперинсулинемия и ИР, лечение СДII должно быть комплексным и ориентированным не только на нормализацию уровня гликемии и устранение ИР, но и на улучшение липидного спектра и реологических свойств крови.
Критерии выбора препаратов для комбинированной фармакотерапии
Существуют нефармакологические и фармакологические методы коррекции ИР. К нефармакологическим относят низкокалорийную диету и физические нагрузки, направленные на снижение массы тела и достижение равновесия между поступлением глюкозы в организм и ее утилизацией в целевых тканях.
Медикаментозную терапию при ИР назначают в тех случаях, когда диетические мероприятия и увеличение физической нагрузки на протяжении 8–12 недель не позволяют достичь целевых метаболических показателей. Фармакотерапию у больных со впервые выявленным СДII целесообразно начинать с метформина (производного бигуанидов). Согласно рекомендациям EASD и ESC (Европейская ассоциация исследований сахарного диабета и Европейское кардиологическое общество, 2007) метформин рекомендуется в качестве препарата первого ряда для лечения пациентов с СДII. Для данного бигуанида в результате целого ряда крупных международных исследований убедительно доказана высокая эффективность и безопасность среди указанного контингента больных, так что метформин можно считать надежным медикаментозным агентом в борьбе с ИР.
Наряду с тем, что механизм лечебного воздействия метформина у пациентов с СДII до конце не выяснен, достоверно установлено что он:
> обеспечивает стимуляцию тирозинкиназной активности инсулинового рецептора и активацию транспортера глюкозы ГЛЮТ-4, что способствует повышению поглощения глюкозы и улучшает чувствительность к инсулину в периферических тканях (преимущественно в поперечно-полосатой мускулатуре, в меньшей степени — жировой клетчатке);
> усиливает связывание инсулина с рецепторами в эритроцитах, моноцитах, гепатоцитах, адипоцитах, миоцитах, увеличивая скорость поступления в них глюкозы;
> у больных СДII и ожирением, а также у лиц без избыточной массы тела уменьшает продукцию глюкозы в печени, способствуя снижению гипергликемии натощак; в основе данного эффекта лежит подавление глюконеогенеза из лактата, а также уменьшение окисления СЖК и липидов;
> обладает анорексигенным эффектом;
> замедляет всасывание углеводов в кишечнике, что приводит к сглаживанию пиков постпрандиальной гликемии; возможно, что замедление всасывания углеводов частично объясняется торможением эвакуаторной функции желудка и моторики тонкой кишки;
> усиливает утилизацию глюкозы клетками слизистой оболочки кишечника;

> достоверно улучшает показатели жирового обмена при нарушении толерантности к глюкозе; установлено, что лечение метформином у больных СДII вызывает снижение уровня ТГ в среднем на 10–20%, холестерина липопротеидов низкой плотности — на 10%, СЖК – на 10–30%, а также повышает уровень ЛПВП в среднем на 10–20%;
> положительно влияет на систему гемостаза; так, монотерапия этим препаратом ускоряет и повышает тромболизис, усиливает фибринолитическую активность плазмы крови посредством снижения концентрации фибриногена, увеличения концентрации тканевого активатора плазминогена и, что более вероятно, значительного (на 10–45%) подавления активности ИАП-1.
Своевременное назначение метформина достоверно снижает общую частоту макро- и микрососудистых диабетических осложнений и отражается на продолжительности жизни больных СДII. Результаты проспективного диабетологического исследования Великобритании (UKPDS) показали, что применение метформина снижает смертность от причин, связанных с СД, на 42%, общую смертность – на 36%, а частоту диабетических осложнений – на 32% (Stratton I. M., Adler A.L. et al., 2000).
Впрочем, и это принципиально важно, воздействие на резистентность периферических тканей к инсулину не устраняет другой важный механизм патогенеза СДII – нарушение секреции инсулина бета-клетками поджелудочной железы.
При СДII возможны следующие дефекты секреции инсулина (рисунок 1):
> утрата или значительное снижение первой фазы глюкозо-индуцированной секреции;
> снижение или неадекватность стимулированной секреции;
> нарушение пульсовой секреции инсулина (в норме имеются периодические колебания базального инсулина с периодами 9–14 мин);
> повышение секреции про-инсулина;
> обратимое снижение секреции инсулина вследствие глюкозо- и липотоксичности.
Поэтому, при невозможности достижения компенсации углеводного обмена с помощью диеты, физических нагрузок и монотерапии инсулиносенситайзерами целесообразно включение в схему лечения СДII препаратов-секретогогов (рисунок 2).
С этой целью на протяжении свыше 30 лет с успехом используются препараты из группы ПСМ. В настоящее время применяют четыре из них:
> короткого действия – глипизид, гликлазид;
> длительного действия – глибенкламид, глимепирид.
В отношении ПСМ короткого действия доказана эффективность у больных со впервые выявленным СДII, когда, чаще всего, требуется умеренная и прерывистая стимуляция бета-клеток поджелудочной железы, а также у больных с высоким риском гипогликемических состояний.
У пациентов с длительным анамнезом заболевания, которые нуждаются в активной и продолжительной стимуляции бета-клеток, препаратами выбора являются ПСМ длительного действия. Одним из самых активных среди них считается глибенкламид, который по силе секретогенной активности превосходит все известные на сегодня ПСМ. Его по праву называют “Золотым стандартом” среди всех противодиабетических агентов данной группы (существуют также и антибактериальные ПСМ – прим. ред. НМТ). Он стимулирует секрецию инсулина в соответствии с уровнем глюкозы благодаря повышению чувствительности бета-клеток к глюкозо-зависимому инсулинотропному полипептиду. Кроме того, глибенкламид оказывает антиаритмическое действие, способствуя снижению риска внезапной смерти. Данный эффект надежно объясняется блокированием калиевых каналов мембран миокардиоцитов, препятствующим укорочению потенциала действия в них, что в противном случае реально при открытом состоянии таких структур (Lomuscio A. et al., 1994; Kantor P. et al., 1990; Billman G., 1993).

Работы по использованию фиксированных комбинаций пероральных сахароснижающих препаратов подтверждают факт более выраженного улучшения метаболического контроля по сравнению с монотерапией (рисунок 3).
В сравнении с монотерапией, комбинированная фармакотерапия способна снизить уровень гликемии натощак на 2–4 ммоль/л, а содержание гликированного гемоглобина (HbA1C) – на 2–2,5% (рисунок 4).
Весомым аргументом в пользу комбинированного лечения является также его безопасность. Так, у ряда больных назначение больших доз метформина приводит к развитию диспепсических расстройств. И далеко не всегда удается добиться целевых значений гликемии даже на максимально переносимой дозе данного бигуанида. В таких случаях добавление ПСМ позволяет эффективно контролировать уровень гликемии, снижать дозу метформина и тем самым избегать побочных эффектов.
Однако, при увеличении количества назначаемых препаратов снижается приверженность больных к лечению (правильность выполнения пациентом медицинских предписаний). Так, в исследовании DARTS, Великобритания (Diabetes Audit and Research in Tayside Scotland – Аудит и исследование диабета в Тайсайде Шотландия) изучался индекс следования лечению, отражающий отношение количества принятых таблеток лекарственных препаратов к числу рекомендованных (%). Приемлемой считается величина индекса свыше 90% (если из 100 назначенных таблеток больной в действительности принял более 90). Было показано, что при монотерапии ПСМ индекс следования лечению составлял 31%, при монотерапии метформином – 34%, а при назначении их комбинации – всего лишь 13%. Вот почему использование комбинации ПСМ и метформина в одной таблетированной лекарственной форме представляет большой интерес.
Известно, что сочетание метформина и глибенкламида в одной таблетке сопровождается определенными технологическими сложностями. Кроме того, глибенкламид плохо растворим (рисунок 5), однако хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте, а потому фармакокинетика агента во многом зависит от конкретной лекарственной формы.

Учитывая острую потребность больных в адекватной комбинированной сахароснижающей терапии, компания “ЮСВ Лимитед” предлагает для широкого использования в практической диабетологии современный комбинированный препарат “Дуотрол”. Действующие ингредиенты данного препарата – глибенкламид (5 мг) и метформин (500 мг) находятся в микронизированном виде с размером частиц 40 и 100 мкм соответственно. Метформин и глибенкламид в составе препарата “Дуотрол” производятся согласно требованиям Европейской фармакопеи.
Микронизация частиц активного лекарственного вещества позволяет увеличить площадь всасывания и степень проникновения агента из желудочно-кишечного тракта в десятки раз (рисунок 6). Так, в частности, для некоторых гормональных препаратов различия в площади всасывания между обычной и микронизированной субстанцией составляет 56 раз.


К примеру, обычный кристаллический глибенкламид, производимый во многих странах, имеет максимальное растворение на уровне немногим более 40%. Благодаря технологии микронизации степень растворимости агента можно увеличить в 1,7 раза, и, следовательно, обеспечить лучшие условия всасывания в кишечнике. Становится возможным назначение меньших доз, что, в свою очередь, снижает риск развития неблагоприятных фармакотерапевтических эффектов. Более того, улучшение параметров всасывания глибенкламида позволяет оптимизировать режим питания больных и еще более уменьшить риск гипогликемических состояний. Фармакокинетическое моделирование для форм с фармацевтическими преимуществами в отношении всасывания (в т.ч. микронизированных) показывает, что при их использовании не только повышается концентрация действующего вещества в крови, но и существенно сокращается время до наступления эффекта (рисунок 6).

Таким образом, микронизированная форма, наряду с равномерным распределением действующих веществ в таблетке обеспечивают препарату “Дуотрол” ряд неоспоримых преимуществ, важнейшими среди которых являются:
> высокая биодоступность, что позволяет уменьшить суточную потребность в дозах соответствующих препаратов на 30–40%
> менее выраженное раздражающее воздействие на слизистую ЖКТ
> минимальный риск гипогликемических состояний в период между приемами пищи
> плавное высвобождение глибенкламида из лекарственнйо формы с достижением максимума концентрации на пике постпрандиальной гликемии (эффект микронизации в “чистом виде”)
> возможность деления таблетки с целью подбора оптимальной дозы без ущерба для всасывания и длительности действия .
Кроме того, микронизация частиц глибенкламида ускоряет его высвобождение из лекарственной формы, и поскольку достижение пика его концентрации при приеме в составе препарата «Дуотрол» происходит раньше (чем при использовании его в виде монотерапии), то прием данного комбинированого средства возможен непосредственно перед едой, что создает дополнительное удобство для пациентов и улучшает контроль гликемии, наряду со снижением уровня HbA1C (рисунки 7 и 8).
Рекомендуемые дозы и способ применения препарата «Дуотрол»:
> лечение начинают с приема 1 таблетки один раз в сутки перед завтраком натощак
> пациенты, принимающие глибенкламид 5 мг 3–4 р/сут могут быть переведены на прием препарата “Дуотрол” 2 р/сут и позднее – 3 раза/сут
> при необходимости назначения больших доз, суточное количество следует разделять на равные части и принимать вместе с основными приемами пищи
> максимальная рекомендованная суточная доза не должна превышать 4 таблетки (20 мг глибенкламида и 2000 мг метформина в день)


“Дуотрол” – это современная лекарственная форма, которая обеспечивает необходимую компенсацию углеводного обмена на 3-м этапе лечения СДII благодаря:
> более надежному контролю гликемии при меньшей дозировке составляющих, нежели для любого из двух его компонентов в отдельности
> одновременному решению двух патогенетических проблем
> улучшению общей переносимости лечения
> подбору оптимальной дозы для индивидуального лечения
> повышению комплайнса (приверженности больных), вследствие уменьшения количества принимаемых таблетированных форм в течение дня

Вместо послесловия
Несомненно, что сочетание метформина с ПСМ в препарате “Дуотрол” – реальный шанс отсрочить неизбежное начало инсулинотерапии у пациентов с вторичной резистентностью к ПСМ. Кроме того, для пациентов, получающих монотерапию глибенкламидом, однако у которых не достигнут целевой уровень гликемии, вместо добавления в схему терапии отдельно препарата метформина рационально назначение комбинированного лекарственного средства “Дуотрол” в качестве оптимального решения задачи комплексной фармакотерапии в соответствии с международными рекомендациями. Такой режим фармакотерапии вызывает снижение базальной гликемии на 20–40%, что обусловлено различными механизмами действия препаратов. Одновременно происходит снижение атерогенности липидного спектра плазмы, в свою очередь имеющее принципиальное значение в профилактике сердечно-сосудистых заболеваний и поздних осложнений СД.

Использованная
и рекомендованная
литература

Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., Креминская В.М. Лечение сахарного диабета и его осложнений: Учеб. пособие. М.: ОАО “Издательство “Медицина”, 2005; 512 с.
Белоусов Ю.Б., Гуревич К.Г., Клиническая фармакокинетика. М.: Литера, 2005; 288 с., с дополнениями.
Боднар П.М. Діагностика та лікування метаболічного синдрому: Метод. рекомендації. К., 2001; 12 с.
Боднар П.М., Комісаренко Ю.І., Пешко А.О. та ін. Застосування препарату глікомет в терапії цукрового діабету 2-го типу. Метод. рекомендації. НМУ, Київська міська держ. адміністрація, Головне управління охорони здоров’я та медичного забезпечення, Київський міський центр ендокринології та обміну речовин при Центральній міській клінічній лікарні. Київ, 2005; 19 с.
Боднар П.Н., Щербак А.В. Многокомпонентная фармакотерапия осложнённого сахарного диабета ІІ типа. Ліки України 2002; 3: 38–41.
Жердева Н.Н., Юзвенко Т.Ю., Бабина Г.В. и др. Влияние метформина (гликомет) на показатели углеводного и липидного обмена у пациентов сахарным диабетом 2 типа. Отчет о клиническом исследовании в Украинском научно-практическом центре эндокринной хирургии, трансплантации эндокринных органов и тканей МЗ Украины. Київ, 2005; 6 с.
Кравчун Н.А., Казаков А.В., Романова И.П. Отчет о внедрении препарата “Гликомет” в клинике института проблем эндокринной патологии им. В.Я. Данилевского АМН Украины. Харьков, 2005; 10 с.
Тронько Н.Д., Ефимов А.С., Ткач С.Н. Пероральные сахароснижающие препараты и тактика их применения. К., 2002; 110 с.
Тронько Н.Д., Науменко В.Г. Принципы рациональной терапии сахарного диабета 2 типа. Метод. рекомендации. Украинский центр научно-медицинской информации и патентно-лицензионной работы. Киев, 2006; 35 с.
Ragucci E., Zonzein J., Frishman W. Fharmacotherapy of diabetes mellitus: Implications for the prevention and treatment of cardiovascular disease. Heart Dis 2003; 5(1): 18–33.
Bhansali A., Masoodi S.R. Efficacy of once- or twice-daily extended release Metformin compared with thrice-daily immediate release Metformin in type 2 diabetes mellitus. J Assoc Physician India 2005; 53: 441–445.

Авторы:
В.В. Бондур, к.м.н.
Л.Г. Гончар